PCA-ketamin-morfin VS PCA-morfin som postoperativ analgesi i kolorektal kirurgi

INTRODUKSJON

Pasientkontrollert analgesi (PCA) er en etablert, effektiv og sikker teknikk for å gi postoperativ analgesi og har vært assosiert med bedre smertelindring og pasienttilfredshet med færre postoperative komplikasjoner og bivirkninger [1]. Til tross for mange år med fremskritt innen smertebehandling, har opioider vært bærebjelken for behandling av postoperativ smerte, spesielt ved moderat til alvorlig smerte. Av alle opioider er morfin det mest studerte stoffet og er fortsatt det foretrukne stoffet for PCA, spesielt på malaysiske sykehus. Morfinbruk er imidlertid også assosiert med kjente bivirkninger som sedasjon, kvalme og oppkast, kløe, urinretensjon og respirasjonsdepresjon [2]. En gjennomgang av 32 studier som involverte opioidbasert PCA-22, hvorav PCA-morfin, rapporterte en forekomst på 19 % kvalme, 18,1 % oppkast, 30,9 % av kvalme og/eller oppkast, 25,7 % sedasjon, 17,9 % urinretensjon, pruritus og 15,2 % hypoksi og 1,6 % respirasjonsdepresjon som kan være livstruende assosiert med PCA-opioiderbruk [3, 4]. Konseptet med multimodal analgesi ble derfor introdusert for å redusere opioidrelaterte bivirkninger. Adjuvanser som acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler brukes i dag ofte i kombinasjon med opioider som opioidsparende midler for å redusere opioidbruken [5].

Ketamin, en N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonist, har nylig gjennomgått en ny oppblomstring av interesse blant akuttmottakere som et tillegg i akutt smertebehandling [6, 7]. Ketamin i en subanestetisk dose (0,2-0,5 mg kg-1) gir intens analgesi [5, 8]. Siden utviklingen i 1962 har det blitt utført forskjellige studier for å bevise effekten av ketamin som postoperativ analgesi og som et opioidsparende middel [8-10]. En gjennomgang av Laskowski og kolleger beskrev at IV-ketamin forbedret kvaliteten på smertekontroll, i tillegg til redusert opioidforbruk med den spesielle fordelen som observeres ved smertefulle prosedyrer, som øvre abdominale, thorax- og større ortopediske operasjoner [11]. Mens Carstensen og medarbeidere i en kvalitativ gjennomgang som sammenlignet PCA-ketamin-morfin med PCA-morfin alene også beskrev den overlegne effekten av ketamin-morfin i å gi smertekontroll med en betydelig høyere forekomst av opioidrelaterte bivirkninger i morfingruppen [12] . Sammenlignet med opioider, favoriserer ketamins mangel på respirasjonsdempende effekter også bruken som et opioidtilskudd hos pasienter med luftveis- og respirasjonskompromittering, spesielt hos sykelig overvekt og post-torakotomipasienter [13, 14].

Til tross for den potensielle effekten med publiserte bevis for PCA-ketamin-morfin i postoperativ smertebehandling, er bruken ikke godt etablert i de fleste malaysiske sykehus, inkludert det nåværende studiestedet. Derfor var målet med denne studien å evaluere effektiviteten av PCA-ketamin-morfin sammenlignet med konvensjonell PCA-morfin alene som postoperativ analgesi hos pasienter med kolorektal kirurgi på det nåværende studiestedet.

METODER

Denne prospektive dobbeltblinde randomiserte kontrollerte studien ble utført i Hospital Sultanah Aminah Johor Bahru fra februar til oktober 2018 etter å ha innhentet etikkgodkjenning fra den lokale og institusjonelle etiske komiteen (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Seksti elektive American Society of Anaesthesiologists (ASA) I eller II-pasienter planlagt for laparotomi kolorektal kirurgi i nedre midtlinje i alderen 18-70 år ble rekruttert og informert samtykke ble innhentet. Pasienter med kjent allergi mot morfin eller ketamin, ukontrollert hypertensjon, tidligere kronisk smerte på vanlige smertestillende midler, psykiatrisk sykdom på psykiatriske legemidler, BMI over 35 og kreatinclearance mindre enn 30 ble ekskludert fra studien. Alle pasienter som samtykket ble undervist i bruken av en PCA-maskin og de potensielle bivirkningene av ketamin og morfin preoperativt. De ble tilfeldig fordelt i enten gruppe A eller gruppe B ved datamaskingenerert randomisering en dag før planlagt operasjon.

Gruppe A fikk PCA-ketamin (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg pluss morfin 0,5 mg ml-1 (forhold 1:1) mens gruppe B fikk PCA-morfin (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 som postoperativ analgesi. Det var ingen grunnlinjeinfusjon, og sperreperioden ble satt til 5 minutter. Studiemedikamentene ble tilberedt en dag før operasjonen av farmasøyten som ikke var involvert i den intraoperative og postoperative behandlingen av pasientene. Legemidlene ble merket som studiemedisiner med studienummeret. Pasientene, sykepleiere som tok seg av pasientene, anestesilegen som utførte narkosen og etterforskerne som samlet inn dataene ble blindet for pasientenes gruppetildeling.

Alle pasientene hadde standard overvåking av blodtrykk, elektrokardiogram (EKG), oksygenmetning og karbondioksid (CO2). De ble pre-oksygenert med 100 % oksygen i 2-3 minutter. Induksjon av generell anestesi ble standardisert til intravenøs (IV) fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 og IV rokuronium (US) 0,6 mg kg-1 og intubasjon med passende størrelse på endotrakealtuben. Anestesi ble opprettholdt med desfluran (Suprane, Novartis AG, Sveits) i en blanding av 50 % oksygen og 50 % luft, og titrert for å oppnå en minimum alveolær konsentrasjon (MAC) på 1,0. Alle pasienter fikk IV deksametason (US) 8 mg etter induksjon og IV morfin 0,1 mg kg-1 som intraoperativ analgesi. Boluser med IV fentanyl 25 mcg ble gitt hvis ekstra analgesi var nødvendig og registrert. IV ondansetron (US) 4 mg ble gitt ved initiering av hudlukking. Hudinnsnittsstedet ble infiltrert med 0,25 % Bupivacaine (US) 10-20 ml under hudlukking. Standarddosen av IV neostigmin og IV atropin ble brukt for å reversere gjenværende nevromuskulær blokade ved slutten av operasjonen.

Ved restitusjonsområdet ble smertescore vurdert ved hjelp av Numerical Rating Scale (NRS), der pasientene skåret smerteintensiteten sin mellom nummer 0 til 10, med 0 som ingen smerte i det hele tatt og 10 er den verste smerten man kan tenke seg. Hvis smerteskåren var > 4 i hvile, ble IV morfinbolus gitt og titrert i henhold til den forhåndsinnstilte morfinprotokollen til smerteskåren var ≤ 4. PCA-maskin med studiemedikamentet(e) ble startet når smerteskåren var ≤ 4 i hvile.

Pasientene ble vurdert 30 minutter etter oppstart av PCA, med 6 timers intervaller de første 24 timene og deretter med 12 timers intervaller de neste 24 timene postoperativt av teamet for akutt smertetjeneste (APS). De var utelukkende på PCA som postoperativ analgesi da pasientene ble holdt null gjennom munnen de første 48 timene postoperativt. Alle pasientene ble vurdert for smerteskåre, sedasjonsscore, respirasjonsfrekvens og andre bivirkninger av morfin og ketamin inkludert kvalme og oppkast, kløe, svimmelhet og hallusinasjoner. Hvis smerteskåren var > 4 i hvile under vurderingen, ble 2 ml PCA-medikament gitt som bolus og titrert hvert 10. minutt for å oppnå en smertescore ≤ 4.

Akkumulert morfinforbruk ble også registrert. Sedasjon ble vurdert ved bruk av Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S - søvn, lett å vekke, 1 - våken og våken, 2 - lett døsig, lett å vekke, 3 - ofte døsig, vekkes, sovner under samtalen , 4 - somnolent, minimal eller ingen respons på verbal eller fysisk stimulering). Behandling for kvalme, oppkast og kløe ble gitt som ansett hensiktsmessig og registrert. 48 timer etter operasjonen ble pasientens totale tilfredshetsscore vurdert ved å bruke 1 til 5 Likert-skalaen (1 - svært misfornøyd, 2 - misfornøyd, 3 - nøytral, 4 - fornøyd og 5 - svært fornøyd). Hvis pasienter opplever hallusinasjoner eller delirium, ble PCA-bolusdosen redusert med 0,2 ml og symptomene ble revurdert etter 1 time. Hvis symptomene vedvarer, ble PCA-bolusdosen redusert ytterligere med 0,2 ml hver time inntil symptomene forsvinner og PCA deretter fortsatte med redusert dose.

Pasienter med kompliserte operasjoner der de ble hemodynamisk ustabile og trengte postoperativ intensivavdeling, utviklet anafylaksi etter oppstart av studiemedikamenter, utviklet vedvarende delirium eller hallusinasjoner etter reduksjon av PCA bolusdose og smerte var ukontrollerbar med redusert dose eller de som nektet å fortsette med studien, uansett årsak, ble trukket fra studien og gitt andre analgesi etter behov av teamet for akutt smertetjeneste (APS).

Prøvestørrelsen ble beregnet ved å bruke programmet "Power and Sample Size Calculations". Prøvestørrelsen ble estimert ved å bruke t-testberegning som utledet fra gjennomsnittlig smertescore og standardavvik som sitert i en studie av Javery og kolleger [15]. α-verdien ble satt til 0,05 og studiekraften til 90 % og standardavviket til 1,67, hvorved det ble anslått at 27 pasienter var nødvendig for hver gruppe. Forutsatt en frafallsrate på 10 %, ble 30 pasienter til slutt rekruttert i hver gruppe, noe som resulterte i 60 pasienter for hele studien.

Alle data ble analysert ved hjelp av SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) programvare. Chi-kvadrattest eller Fisher eksakt test ble brukt når det var hensiktsmessig for å beregne eventuelle signifikante forskjeller for kategoriske variabler. Uavhengig t-test eller Mann Whitney U-test ble brukt etter behov for å bestemme eventuelle signifikante forskjeller for kontinuerlige variabler. Forekomsten av bivirkninger mellom de to gruppene ble sammenlignet med Chi-square test. En P-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.