PCA ketamine-morfine versus PCA-morfine als postoperatieve analgesie bij colorectale chirurgie

INVOERING

Patiëntgecontroleerde analgesie (PCA) is een gevestigde, efficiënte en veilige techniek voor het verschaffen van postoperatieve analgesie en wordt in verband gebracht met betere pijnverlichting en patiënttevredenheid met minder postoperatieve complicaties en bijwerkingen [1]. Ondanks jarenlange vooruitgang op het gebied van pijnbestrijding zijn opioïden de steunpilaar voor de behandeling van postoperatieve pijn, vooral bij matige tot ernstige pijn. Van alle opioïden is morfine het meest bestudeerde medicijn en blijft het favoriete medicijn voor PCA, vooral in Maleisische ziekenhuizen. Morfinegebruik gaat echter ook gepaard met bekende bijwerkingen zoals sedatie, misselijkheid en braken, jeuk, urineretentie en ademhalingsdepressie [2]. Een overzicht van 32 onderzoeken met opioïden-gebaseerde PCA-22, waarvan PCA-morfine, rapporteerde een incidentie van 19% misselijkheid, 18,1% braken, 30,9% misselijkheid en/of braken, 25,7% sedatie, 17,9% urineretentie, 17,9% pruritus en 15,2% hypoxie en 1,6% ademhalingsdepressie die levensbedreigend kunnen zijn in verband met het gebruik van PCA-opioïden [3, 4]. Het concept van multimodale analgesie werd daarom geïntroduceerd om opioïdengerelateerde bijwerkingen te verminderen. Adjuvantia zoals paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen worden tegenwoordig vaak gebruikt in combinatie met opioïden als opioïdsparende middelen om het opioïdengebruik te verminderen [5].

Ketamine, een N-methyl-D-aspartaat (NMDA) antagonist, heeft recentelijk een heropleving van de belangstelling onder acute zorgverleners ondergaan als aanvulling op de behandeling van acute pijn [6, 7]. Ketamine in een sub-anesthetische dosis (0,2-0,5 mg kg-1) produceert intense analgesie [5, 8]. Sinds de ontwikkeling ervan in 1962 zijn er verschillende onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van ketamine als postoperatieve analgesie en als opioïdsparend middel aan te tonen [8-10]. In een review door Laskowski en collega's werd beschreven dat IV-ketamine de kwaliteit van de pijnbeheersing verbeterde, naast een verminderde opioïdenconsumptie, waarbij het bijzondere voordeel werd waargenomen bij pijnlijke procedures, zoals bovenbuik-, thoracale en grote orthopedische operaties [11]. Terwijl Carstensen en collega's in een kwalitatieve review waarin PCA ketamine-morfine werd vergeleken met PCA-morfine alleen ook de superieure werkzaamheid van ketamine-morfine bij het bieden van pijnbeheersing beschreven met een significant hogere incidentie van opioïde-gerelateerde bijwerkingen in de morfinegroep [12]. . In vergelijking met opioïden bevordert het gebrek aan ademhalingsonderdrukkende effecten van ketamine ook het gebruik ervan als opioïdehulpmiddel bij patiënten met luchtweg- en ademhalingsproblemen, vooral bij morbide obesitas en post-thoracotomiepatiënten [13, 14].

Ondanks de potentiële werkzaamheid met gepubliceerd bewijs van PCA ketamine-morfine bij postoperatieve pijnbestrijding, is het gebruik ervan niet goed ingeburgerd in de meeste Maleisische ziekenhuizen, inclusief de huidige onderzoekslocatie. Daarom was het doel van deze studie om de effectiviteit van PCA ketamine-morfine te evalueren in vergelijking met conventionele PCA-morfine alleen als postoperatieve analgesie bij patiënten met colorectale chirurgie in de huidige onderzoekslocatie.

METHODEN

Deze prospectieve dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie werd van februari tot oktober 2018 uitgevoerd in het Sultanah Aminah Johor Bahru-ziekenhuis, na het verkrijgen van ethische goedkeuring van de lokale en institutionele ethische commissie (NMRR-17-1863-37291 & JEP-2018-092). Zestig electieve patiënten van de American Society of Anesthesiologists (ASA) I of II die tussen 18 en 70 jaar oud waren en gepland waren voor een laparotomie aan de lagere middellijn van de colorectale chirurgie, werden gerekruteerd en er werd geïnformeerde toestemming verkregen. Patiënten met een bekende allergie voor morfine of ketamine, ongecontroleerde hypertensie, een voorgeschiedenis van chronische pijn bij reguliere analgetica, een psychiatrische aandoening bij gebruik van psychiatrische medicijnen, een BMI hoger dan 35 en een creatineklaring lager dan 30 werden uitgesloten van het onderzoek. Alle patiënten die ermee instemden, leerden preoperatief het gebruik van een PCA-machine en de mogelijke bijwerkingen van ketamine en morfine. Ze werden willekeurig toegewezen aan Groep A of Groep B door middel van computergegenereerde randomisatie, een dag vóór de geplande operatie.

Groep A ontving PCA-ketamine (Ketamine HCl, Pfizer Inc., VS) 0,5 mg plus morfine 0,5 mg ml-1 (verhouding 1:1), terwijl Groep B PCA-morfine (Pfizer Inc., VS) 1 mg ml-1 ontving als postoperatief analgesie. Er was geen basislijninfusie en de lock-outperiode werd ingesteld op 5 minuten. De onderzoeksgeneesmiddelen werden één dag vóór de operatie bereid door de apotheker, die niet betrokken was bij de intra-operatieve en postoperatieve behandeling van de patiënten. De medicijnen werden geëtiketteerd als onderzoeksgeneesmiddelen met het onderzoeksnummer. De patiënten, de verpleegkundigen die voor de patiënten zorgden, de anesthesioloog die de anesthesie uitvoerde en de onderzoekers die de gegevens verzamelden, waren blind voor de toewijzing van patiëntengroepen.

Alle patiënten ondergingen standaard monitoring van de bloeddruk, elektrocardiogram (ECG), zuurstofsaturatie en end-tidal kooldioxide (CO2). Ze werden gedurende 2-3 minuten voorgeoxygeneerd met 100% zuurstof. De inductie van algemene anesthesie werd gestandaardiseerd op intraveneus (IV) fentanyl (Cephalon Inc., VS) 2 mcg kg-1, IV propofol (Diprivan, Pfizer Inc., VS) 2 mg kg-1 en IV rocuronium (VS) 0,6 mg kg-1 en intubatie met de juiste maat van de endotracheale tube. De anesthesie werd gehandhaafd met desfluraan (Suprane, Novartis AG, Zwitserland) in een mengsel van 50% zuurstof en 50% lucht, en getitreerd om een ​​minimale alveolaire concentratie (MAC) van 1,0 te bereiken. Alle patiënten kregen IV dexamethason (US) 8 mg na inductie en IV morfine 0,1 mg kg-1 als intraoperatieve analgesie. Bolussen van IV fentanyl 25 mcg werden gegeven als extra analgesie nodig was en geregistreerd. IV ondansetron (VS) 4 mg werd gegeven bij aanvang van het sluiten van de huid. De huidincisieplaats werd tijdens het sluiten van de huid geïnfiltreerd met 0,25% Bupivacaïne (VS) 10-20 ml. De standaarddosis IV neostigmine en IV atropine werd gebruikt om de resterende neuromusculaire blokkade aan het einde van de operatie op te heffen.

Op de herstelafdeling werd de pijnscore beoordeeld met behulp van de Numerical Rating Scale (NRS), waarbij patiënten hun pijnintensiteit scoorden tussen nummer 0 en 10, waarbij 0 helemaal geen pijn betekent en 10 de ergst denkbare pijn. Als de pijnscore in rust > 4 was, werden IV-morfinebolussen gegeven en getitreerd volgens het vooraf ingestelde morfineprotocol totdat de pijnscore ≤ 4 was. De PCA-machine met de onderzoeksgeneesmiddelen werd gestart zodra de pijnscore ≤ 4 was. 4 in rust.

Patiënten werden 30 minuten na het begin van PCA beoordeeld, met tussenpozen van 6 uur gedurende de eerste 24 uur en vervolgens met tussenpozen van 12 uur gedurende de volgende 24 uur na de operatie, door het team van de Acute Pijn Service (APS). Ze kregen uitsluitend PCA als postoperatieve analgesie, aangezien de patiënten de eerste 48 uur postoperatief niets via de mond kregen. Alle patiënten werden beoordeeld op pijnscore, sedatiescore, ademhalingsfrequentie en andere bijwerkingen van morfine en ketamine, waaronder misselijkheid en braken, pruritus, duizeligheid en hallucinaties. Als de pijnscore tijdens de beoordeling in rust > 4 was, werd 2 ml PCA-medicijn als bolussen toegediend en elke 10 minuten getitreerd om een ​​pijnscore ≤ 4 te bereiken.

Het cumulatieve morfineverbruik werd ook geregistreerd. De sedatie werd beoordeeld met behulp van de Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) (S - slaap, gemakkelijk wakker te maken, 1 - wakker en alert, 2 - enigszins slaperig, gemakkelijk wakker te maken, 3 - vaak slaperig, wekbaar, in slaap vallen tijdens het gesprek , 4 - slaperige, minimale of geen reactie op verbale of fysieke stimulatie). Behandeling voor misselijkheid, braken en jeuk werd gegeven zoals passend geacht en geregistreerd. 48 uur na de operatie werd de algehele tevredenheidsscore van de patiënt beoordeeld met behulp van een Likert-schaal van 1 tot 5 (1 - zeer ontevreden, 2 - ontevreden, 3 - neutraal, 4 - tevreden en 5 - zeer tevreden). Als patiënten hallucinaties of delirium ervaren, werd de PCA-bolusdosis met 0,2 ml verlaagd en werden de symptomen na 1 uur opnieuw beoordeeld. Als de symptomen aanhouden, wordt de PCA-bolusdosis ieder uur verder verlaagd met 0,2 ml totdat de symptomen verdwijnen. Vervolgens wordt PCA voortgezet met de verlaagde dosis.

Patiënten met gecompliceerde operaties waarbij ze hemodynamisch instabiel werden en postoperatieve opname op de intensive care nodig hadden, anafylaxie ontwikkelden na aanvang van de onderzoeksmedicatie, aanhoudend delirium of hallucinaties ontwikkelden na verlaging van de PCA-bolusdosis en de pijn onbeheersbaar was met de verlaagde dosis of degenen die weigerden dit te doen om welke reden dan ook met het onderzoek door te gaan, uit het onderzoek werden teruggetrokken en waar nodig andere pijnstillers kregen van het team van de acute pijndienst (APS).

De steekproefomvang werd berekend met behulp van het programma 'Power and Sample Size Calculations'. De steekproefomvang werd geschat met behulp van een t-testberekening zoals afgeleid van de gemiddelde pijnscore en de standaarddeviatie, zoals geciteerd in een onderzoek van Javery en collega's [15]. De α-waarde werd vastgesteld op 0,05, de onderzoekskracht op 90% en de standaarddeviatie op 1,67, waarbij werd geschat dat er voor elke groep 27 patiënten nodig waren. Anticiperend op een uitvalpercentage van 10% werden uiteindelijk in elke groep 30 patiënten gerekruteerd, wat resulteerde in 60 patiënten voor de hele studie.

Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van de SPSS-software (Statistical Package for The Social Sciences). Indien nodig werd een Chi-kwadraattoets of Fisher-exacttoets gebruikt om eventuele significante verschillen voor categorische variabelen te berekenen. Er werd indien nodig een onafhankelijke t-test of Mann Whitney U-test gebruikt om eventuele significante verschillen voor continue variabelen te bepalen. De incidentie van bijwerkingen tussen de twee groepen werd vergeleken met behulp van de Chi-kwadraattest. Een P-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.