PCA-Ketamin-Morphin vs. PCA-Morphin als postoperative Analgesie in der kolorektalen Chirurgie

EINFÜHRUNG

Die patientenkontrollierte Analgesie (PCA) ist eine etablierte, effiziente und sichere Technik zur postoperativen Analgesie und wurde mit einer besseren Schmerzlinderung und Patientenzufriedenheit bei weniger postoperativen Komplikationen und Nebenwirkungen in Verbindung gebracht [1]. Trotz jahrelanger Fortschritte in der Schmerztherapie sind Opioide die Hauptstütze bei der Behandlung postoperativer Schmerzen, insbesondere bei mittelschweren bis starken Schmerzen. Von allen Opioiden ist Morphin das am besten untersuchte Medikament und bleibt das Mittel der Wahl bei PCA, insbesondere in malaysischen Krankenhäusern. Allerdings geht die Einnahme von Morphin auch mit bekannten Nebenwirkungen wie Sedierung, Übelkeit und Erbrechen, Pruritus, Harnverhalt und Atemdepression einher [2]. Eine Überprüfung von 32 Studien mit opioidbasiertem PCA-22, davon PCA-Morphin, ergab eine Inzidenz von 19 % Übelkeit, 18,1 % Erbrechen, 30,9 % Übelkeit und/oder Erbrechen, 25,7 % Sedierung, 17,9 % Harnverhalt, 17,9 % Juckreiz und 15,2 % Hypoxie und 1,6 % Atemdepression, die im Zusammenhang mit der Einnahme von PCA-Opioiden lebensbedrohlich sein können [3, 4]. Daher wurde das Konzept der multimodalen Analgesie eingeführt, um opioidbedingte Nebenwirkungen zu reduzieren. Adjuvantien wie Paracetamol und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente werden heutzutage häufig in Kombination mit Opioiden als opioidsparende Mittel eingesetzt, um den Opioidkonsum zu reduzieren [5].

Ketamin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonist, erfährt in letzter Zeit bei Akutversorgern als Hilfsmittel bei der Behandlung akuter Schmerzen ein wieder steigendes Interesse [6, 7]. Ketamin in einer subanästhetischen Dosis (0,2–0,5 mg kg-1) führt zu einer intensiven Analgesie [5, 8]. Seit seiner Entwicklung im Jahr 1962 wurden verschiedene Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Ketamin als postoperative Analgesie und als opioidsparendes Mittel zu belegen [8–10]. In einer Übersichtsarbeit von Laskowski und Kollegen wurde beschrieben, dass i.v. Ketamin die Qualität der Schmerzkontrolle verbesserte und zusätzlich zu einem geringeren Opioidkonsum führte, wobei der besondere Nutzen bei schmerzhaften Eingriffen wie Oberbauch-, Brust- und größeren orthopädischen Eingriffen beobachtet wurde [11]. Während Carstensen und Mitarbeiter in einer qualitativen Übersichtsarbeit, in der PCA-Ketamin-Morphin mit PCA-Morphin allein verglichen wurde, auch die überlegene Wirksamkeit von Ketamin-Morphin bei der Schmerzkontrolle mit einer deutlich höheren Inzidenz opioidbedingter Nebenwirkungen in der Morphin-Gruppe beschrieben [12] . Im Vergleich zu Opioiden begünstigt die fehlende atemdepressive Wirkung von Ketamin auch seine Verwendung als Opioid-Ergänzungsmittel bei Patienten mit Atemwegs- und Atemwegsbeeinträchtigungen, insbesondere bei krankhafter Fettleibigkeit und Patienten nach Thorakotomie [13, 14].

Trotz der potenziellen Wirksamkeit veröffentlichter Beweise für PCA-Ketamin-Morphin bei der postoperativen Schmerzbehandlung ist seine Verwendung in den meisten malaysischen Krankenhäusern, einschließlich des aktuellen Studienzentrums, nicht gut etabliert. Ziel dieser Studie war es daher, die Wirksamkeit von PCA-Ketamin-Morphin im Vergleich zu herkömmlichem PCA-Morphin allein als postoperative Analgesie bei kolorektalchirurgischen Patienten am aktuellen Studienstandort zu bewerten.

METHODEN

Diese prospektive doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie wurde von Februar bis Oktober 2018 im Krankenhaus Sultanah Aminah Johor Bahru durchgeführt, nachdem die Ethikgenehmigung der lokalen und institutionellen Ethikkommission (NMRR-17-1863-37291 und JEP-2018-092) eingeholt worden war. Sechzig elektive Patienten der American Society of Anaesthesiologists (ASA) I oder II im Alter zwischen 18 und 70 Jahren, bei denen eine kolorektale Laparotomie in der unteren Mittellinie vorgesehen war, wurden rekrutiert und ihre Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Morphin oder Ketamin, unkontrolliertem Bluthochdruck, chronischen Schmerzen in der Vergangenheit unter regelmäßiger Einnahme von Analgetika, psychiatrischen Erkrankungen unter Psychopharmaka, einem BMI über 35 und einer Kreatin-Clearance unter 30 wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Patienten, die zustimmten, wurden präoperativ in die Verwendung eines PCA-Geräts und die möglichen Nebenwirkungen von Ketamin und Morphin eingewiesen. Sie wurden durch computergenerierte Randomisierung einen Tag vor der geplanten Operation zufällig entweder der Gruppe A oder der Gruppe B zugeteilt.

Gruppe A erhielt 0,5 mg PCA-Ketamin (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) plus 0,5 mg ml-1 Morphin (Verhältnis 1:1), während Gruppe B postoperativ 1 mg ml-1 PCA-Morphin (Pfizer Inc., USA) erhielt Analgesie. Es gab keine Basisinfusion und die Sperrzeit wurde auf 5 Minuten festgelegt. Die Studienmedikamente wurden einen Tag vor der Operation vom Apotheker zubereitet, der nicht an der intraoperativen und postoperativen Betreuung der Patienten beteiligt war. Die Medikamente wurden mit der Studiennummer als Studienmedikamente gekennzeichnet. Die Patienten, das Pflegepersonal, das die Patienten betreute, der Anästhesist, der die Anästhesie durchführte, und die Prüfer, die die Daten sammelten, waren hinsichtlich der Patientengruppenzuordnung blind.

Bei allen Patienten wurden der Blutdruck, das Elektrokardiogramm (EKG), die Sauerstoffsättigung und das endexspiratorische Kohlendioxid (CO2) standardmäßig überwacht. Sie wurden 2–3 Minuten lang mit 100 % Sauerstoff voroxygeniert. Die Einleitung einer Vollnarkose wurde auf intravenöse (IV) Fentanyl (Cephalon Inc., USA) 2 µg kg-1, IV Propofol (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 und IV Rocuronium (US) 0,6 mg standardisiert kg-1 und Intubation mit der geeigneten Größe des Endotrachealtubus. Die Anästhesie wurde mit Desfluran (Suprane, Novartis AG, Schweiz) in einer Mischung aus 50 % Sauerstoff und 50 % Luft aufrechterhalten und titriert, um eine minimale Alveolarkonzentration (MAC) von 1,0 zu erreichen. Alle Patienten erhielten nach der Einleitung intravenös 8 mg Dexamethason (US) und intraoperativ 0,1 mg/kg Morphin als intraoperative Analgesie. Wenn eine zusätzliche Analgesie erforderlich war, wurden Boli mit 25 µg Fentanyl intravenös verabreicht und dokumentiert. Zu Beginn des Hautverschlusses wurden 4 mg Ondansetron (US) intravenös verabreicht. Die Hautschnittstelle wurde während des Hautverschlusses mit 10–20 ml 0,25 % Bupivacain (US) infiltriert. Die Standarddosis von intravenösem Neostigmin und intravenösem Atropin wurde verwendet, um die verbleibende neuromuskuläre Blockade am Ende der Operation aufzuheben.

In der Aufwachstation wurde der Schmerzscore mithilfe der Numerical Rating Scale (NRS) bewertet, anhand derer die Patienten ihre Schmerzintensität zwischen 0 und 10 bewerteten, wobei 0 überhaupt keine Schmerzen bedeutete und 10 die schlimmsten Schmerzen, die man sich vorstellen kann. Wenn der Schmerzscore in Ruhe > 4 war, wurden intravenöse Morphinbolusse verabreicht und gemäß dem voreingestellten Morphinprotokoll titriert, bis der Schmerzscore ≤ 4 betrug. Das PCA-Gerät mit dem/den Studienmedikament(en) wurde gestartet, sobald der Schmerzscore ≤ war 4 in Ruhe.

Die Patienten wurden 30 Minuten nach Beginn der PCA in den ersten 24 Stunden in 6-Stunden-Intervallen und anschließend in den nächsten 24 Stunden nach der Operation in 12-Stunden-Intervallen vom Acute Pain Service (APS)-Team untersucht. Sie erhielten ausschließlich PCA als postoperative Analgesie, da die Patienten in den ersten 48 Stunden nach der Operation keine oralen Medikamente einnehmen durften. Alle Patienten wurden auf Schmerzscore, Sedierungsscore, Atemfrequenz und andere Nebenwirkungen von Morphin und Ketamin untersucht, darunter Übelkeit und Erbrechen, Juckreiz, Schwindel und Halluzinationen. Wenn der Schmerzwert in Ruhe während der Beurteilung > 4 war, wurden 2 ml PCA-Arzneimittel als Boli verabreicht und alle 10 Minuten titriert, um einen Schmerzwert ≤ 4 zu erreichen.

Auch der kumulative Morphinkonsum wurde erfasst. Die Sedierung wurde anhand der Pasero Opioid-Induced Sedation Scale (POSS) beurteilt (S – Schlaf, leicht zu wecken, 1 – wach und wachsam, 2 – leicht schläfrig, leicht zu wecken, 3 – häufig schläfrig, erregbar, während des Gesprächs einschlafen). , 4 – schläfrig, minimale oder keine Reaktion auf verbale oder körperliche Stimulation). Die Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz wurde nach eigenem Ermessen durchgeführt und dokumentiert. 48 Stunden nach der Operation wurde die Gesamtzufriedenheit des Patienten anhand einer Likert-Skala von 1 bis 5 bewertet (1 – sehr unzufrieden, 2 – unzufrieden, 3 – neutral, 4 – zufrieden und 5 – sehr zufrieden). Treten bei Patienten Halluzinationen oder Delirium auf, wurde die PCA-Bolusdosis um 0,2 ml reduziert und die Symptome nach einer Stunde erneut beurteilt. Bei anhaltenden Symptomen wurde die PCA-Bolusdosis stündlich um weitere 0,2 ml reduziert, bis die Symptome verschwanden und PCA anschließend mit der reduzierten Dosis fortgesetzt wurde.

Patienten mit komplizierten Operationen, bei denen sie hämodynamisch instabil wurden und postoperativ auf die Intensivstation gebracht werden mussten, entwickelten nach Beginn der Studienmedikamente eine Anaphylaxie, entwickelten nach Reduzierung der PCA-Bolusdosis ein anhaltendes Delir oder eine Halluzination und die Schmerzen waren mit der reduzierten Dosis nicht kontrollierbar, oder diejenigen, die sich weigerten Patienten, die aus irgendeinem Grund mit der Studie fortfahren wollten, wurden aus der Studie zurückgezogen und erhielten vom APS-Team (Acute Pain Service) je nach Bedarf andere Mittel zur Analgesie.

Die Stichprobengröße wurde mit dem Programm „Power and Sample Size Calculations“ berechnet. Die Stichprobengröße wurde mithilfe einer T-Test-Berechnung geschätzt, die aus dem mittleren Schmerzscore und der Standardabweichung abgeleitet wurde, wie in einer Studie von Javery und Kollegen angegeben [15]. Der α-Wert wurde auf 0,05 und die Teststärke auf 90 % sowie die Standardabweichung auf 1,67 festgelegt, wobei schätzungsweise 27 Patienten für jede Gruppe erforderlich waren. In Erwartung einer Abbrecherquote von 10 % wurden schließlich 30 Patienten in jede Gruppe rekrutiert, was zu 60 Patienten für die gesamte Studie führte.

Alle Daten wurden mit der Software SPSS (Statistical Package for The Social Sciences) analysiert. Gegebenenfalls wurde der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet, um signifikante Unterschiede für kategoriale Variablen zu berechnen. Zur Bestimmung signifikanter Unterschiede für kontinuierliche Variablen wurde je nach Bedarf ein unabhängiger T-Test oder ein Mann-Whitney-U-Test verwendet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen den beiden Gruppen wurde mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.