PCA Ketamina-Morfina VS PCA Morfina come analgesia postoperatoria nella chirurgia colorettale

INTRODUZIONE

L’analgesia controllata dal paziente (PCA) è una tecnica consolidata, efficiente e sicura per fornire analgesia postoperatoria ed è stata associata a un migliore sollievo dal dolore e alla soddisfazione del paziente con minori complicanze postoperatorie ed effetti collaterali [1]. Nonostante anni di progressi nella gestione del dolore, gli oppioidi sono stati il ​​pilastro per il trattamento del dolore postoperatorio, in particolare nel dolore da moderato a grave. Di tutti gli oppioidi, la morfina è il farmaco più studiato e rimane il farmaco di scelta per la PCA, soprattutto negli ospedali malesi. Tuttavia, l’uso della morfina è anche associato ad effetti collaterali noti come sedazione, nausea e vomito, prurito, ritenzione urinaria e depressione respiratoria [2]. Una revisione di 32 studi che coinvolgevano PCA-22 a base di oppioidi, di cui PCA con morfina, ha riportato un'incidenza del 19% di nausea, 18,1% di vomito, 30,9% di nausea e/o vomito, 25,7% di sedazione, 17,9% di ritenzione urinaria, 17,9% prurito e 15,2% di ipossia e 1,6% di depressione respiratoria che possono essere pericolose per la vita associate all'uso di oppioidi PCA [3, 4]. Il concetto di analgesia multimodale è stato quindi introdotto per ridurre gli effetti collaterali legati agli oppioidi. Al giorno d’oggi gli adiuvanti come il paracetamolo e i farmaci antinfiammatori non steroidei sono comunemente usati in combinazione con gli oppioidi come agenti risparmiatori di oppioidi per ridurre l’uso di oppioidi [5].

La ketamina, un antagonista dell’N-metil-D-aspartato (NMDA), ha subito un recente ritorno di interesse tra gli operatori sanitari acuti come coadiuvante nella gestione del dolore acuto [6, 7]. La ketamina ad una dose sub-anestetica (0,2-0,5 mg kg-1) produce un'intensa analgesia [5, 8]. Dal suo sviluppo nel 1962, sono stati condotti vari studi per dimostrare l'efficacia della ketamina come analgesia postoperatoria e come agente risparmiatore di oppioidi [8-10]. Una revisione di Laskowski e colleghi ha descritto che la ketamina IV ha migliorato la qualità del controllo del dolore, oltre a diminuire il consumo di oppioidi con un beneficio particolare osservato nelle procedure dolorose, come gli interventi chirurgici addominali superiori, toracici e ortopedici maggiori [11]. Mentre Carstensen e colleghi in una revisione qualitativa che confrontava la ketamina-morfina PCA con la sola morfina PCA hanno anche descritto l'efficacia superiore della ketamina-morfina nel fornire controllo del dolore con un'incidenza significativamente più elevata di effetti collaterali correlati agli oppioidi nel gruppo della morfina [12] . Rispetto agli oppioidi, la mancanza di effetti depressivi sulla respirazione della ketamina ne favorisce anche l'uso come oppioide aggiuntivo nei pazienti con compromissione delle vie aeree e respiratoria, specialmente nei pazienti con obesità patologica e post-toracotomia [13, 14].

Nonostante la potenziale efficacia con prove pubblicate della PCA ketamina-morfina nella gestione del dolore postoperatorio, il suo utilizzo non è ben consolidato nella maggior parte degli ospedali malesi, incluso l’attuale sito di studio. Pertanto, lo scopo di questo studio era di valutare l'efficacia della PCA ketamina-morfina rispetto alla sola morfina PCA convenzionale come analgesia postoperatoria nei pazienti sottoposti a chirurgia colorettale nell'attuale sito di studio.

METODI

Questo studio prospettico randomizzato e controllato in doppio cieco è stato condotto presso l'ospedale Sultanah Aminah Johor Bahru da febbraio a ottobre 2018 dopo aver ottenuto l'approvazione etica dal comitato etico locale e istituzionale (NMRR-17-1863-37291 e JEP-2018-092). Sono stati reclutati sessanta pazienti elettivi di I o II grado dell'American Society of Anesthesiologists (ASA) in attesa di laparotomia colorettale della linea mediana inferiore, di età compresa tra 18 e 70 anni, e sono stati ottenuti consensi informati. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con allergia nota alla morfina o alla ketamina, ipertensione non controllata, storia passata di dolore cronico con analgesici regolari, malattie psichiatriche con psicofarmaci, BMI superiore a 35 e clearance della creatina inferiore a 30. A tutti i pazienti che hanno acconsentito è stato insegnato l'uso di una macchina PCA e i potenziali effetti collaterali della ketamina e della morfina prima dell'intervento. Sono stati assegnati in modo casuale al Gruppo A o al Gruppo B mediante randomizzazione generata dal computer un giorno prima dell'intervento chirurgico programmato.

Il gruppo A ha ricevuto chetamina PCA (Ketamine HCl, Pfizer Inc., USA) 0,5 mg più morfina 0,5 mg ml-1 (rapporto 1:1) mentre il gruppo B ha ricevuto morfina PCA (Pfizer Inc., USA) 1 mg ml-1 come postoperatorio analgesia. Non è stata effettuata alcuna infusione di base e il periodo di blocco è stato impostato su 5 minuti. I farmaci in studio sono stati preparati un giorno prima dell'intervento dal farmacista che non era coinvolto nella gestione intraoperatoria e postoperatoria dei pazienti. I farmaci sono stati etichettati come farmaci in studio con il numero dello studio. I pazienti, gli infermieri che si prendevano cura dei pazienti, l'anestesista che ha eseguito l'anestesia e gli investigatori che hanno raccolto i dati non erano a conoscenza dell'assegnazione del gruppo di pazienti.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio standard della pressione arteriosa, dell'elettrocardiogramma (ECG), della saturazione di ossigeno e dell'anidride carbonica di fine espirazione (CO2). Sono stati pre-ossigenati con ossigeno al 100% per 2-3 minuti. L'induzione dell'anestesia generale è stata standardizzata con fentanil endovenoso (IV) (Cephalon Inc., USA) 2 mcg kg-1, propofol IV (Diprivan, Pfizer Inc., USA) 2 mg kg-1 e rocuronio IV (USA) 0,6 mg kg-1 e intubazione con tubo endotracheale di dimensioni adeguate. L'anestesia è stata mantenuta con desflurano (Suprane, Novartis AG, Svizzera) in una miscela composta dal 50% di ossigeno e dal 50% di aria e titolata per raggiungere una concentrazione alveolare minima (MAC) di 1,0. Tutti i pazienti hanno ricevuto desametasone IV (US) 8 mg dopo l'induzione e morfina IV 0,1 mg kg-1 come analgesia intraoperatoria. Se era necessaria un'analgesia extra, venivano somministrati e registrati boli di fentanil IV 25 mcg. Ondansetrone IV (US) 4 mg è stato somministrato all'inizio della chiusura della pelle. Il sito dell'incisione cutanea è stato infiltrato con bupivacaina allo 0,25% (US) 10-20 ml durante la chiusura della pelle. La dose standard di neostigmina IV e atropina IV è stata utilizzata per invertire il blocco neuromuscolare residuo al termine dell'intervento.

Presso l'infermeria, il punteggio del dolore è stato valutato utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS), in base alla quale i pazienti hanno valutato l'intensità del dolore tra un numero da 0 a 10, dove 0 indicava l'assenza di dolore e 10 il peggior dolore immaginabile. Se il punteggio del dolore era > 4 a riposo, venivano somministrati boli di morfina IV e titolati secondo il protocollo di morfina preimpostato fino a quando il punteggio del dolore era ≤ 4. La macchina PCA con il/i farmaco/i in studio veniva avviata una volta che il punteggio del dolore era ≤ 4 a riposo.

I pazienti sono stati valutati 30 minuti dopo l'inizio della PCA, a intervalli di 6 ore per le prime 24 ore e successivamente a intervalli di 12 ore per le successive 24 ore postoperatorie dal team dell'Acute Pain Service (APS). Erano trattati esclusivamente con PCA come analgesia postoperatoria poiché i pazienti non venivano trattati per via orale per le prime 48 ore dopo l'intervento. Tutti i pazienti sono stati valutati per il punteggio del dolore, il punteggio della sedazione, la frequenza respiratoria e altri effetti collaterali della morfina e della ketamina tra cui nausea e vomito, prurito, vertigini e allucinazioni. Se il punteggio del dolore era > 4 a riposo durante la valutazione, 2 ml di farmaco PCA venivano somministrati in boli e titolati ogni 10 minuti per ottenere un punteggio del dolore ≤ 4.

È stato registrato anche il consumo cumulativo di morfina. La sedazione è stata valutata utilizzando la scala di sedazione indotta da oppioidi Pasero (POSS) (S - sonno, facile a svegliarsi, 1 - sveglio e vigile, 2 - leggermente assonnato, facile a svegliarsi, 3 - spesso assonnato, risvegliabile, si addormenta durante la conversazione , 4 - risposta sonnolenta, minima o assente alla stimolazione verbale o fisica). Il trattamento per nausea, vomito e prurito è stato somministrato come ritenuto appropriato e registrato. A 48 ore dall'intervento, il punteggio di soddisfazione complessiva del paziente è stato valutato utilizzando la scala Likert da 1 a 5 (1 - molto insoddisfatto, 2 - insoddisfatto, 3 - neutrale, 4 - soddisfatto e 5 - molto soddisfatto). Se i pazienti manifestavano allucinazioni o delirio, la dose del bolo PCA veniva ridotta di 0,2 ml e i sintomi venivano rivalutati dopo 1 ora. Se i sintomi persistono, la dose in bolo di PCA è stata ulteriormente ridotta di 0,2 ml ogni ora fino alla scomparsa dei sintomi e successivamente il PCA è stato continuato alla dose ridotta.

Pazienti con interventi chirurgici complicati in cui sono diventati emodinamicamente instabili e hanno richiesto il ricovero in terapia intensiva postoperatoria, hanno sviluppato anafilassi dopo l'inizio dei farmaci in studio, hanno sviluppato delirio persistente o allucinazioni dopo la riduzione della dose del bolo di PCA e il dolore era incontrollabile con la dose ridotta o coloro che si sono rifiutati di farlo continuare con lo studio per qualsiasi motivo sono stati ritirati dallo studio e gli sono stati somministrati altri mezzi di analgesia come appropriato dal team del servizio per il dolore acuto (APS).

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il programma "Calcoli della potenza e della dimensione del campione". La dimensione del campione è stata stimata utilizzando il calcolo del test t derivato dal punteggio medio del dolore e dalla deviazione standard, come citato in uno studio di Javery e colleghi [15]. Il valore α è stato fissato a 0,05, il potere dello studio al 90% e la deviazione standard a 1,67, per cui è stato stimato che fossero necessari 27 pazienti per ciascun gruppo. Prevedendo un tasso di abbandono del 10%, alla fine sono stati reclutati 30 pazienti in ciascun gruppo, per un totale di 60 pazienti per l'intero studio.

Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando il software SPSS (Statistical Package for The Social Sciences). Il test chi quadrato o il test esatto di Fisher è stato utilizzato quando appropriato per calcolare eventuali differenze significative per le variabili categoriali. Il test t indipendente o il test U di Mann Whitney sono stati utilizzati, a seconda dei casi, per determinare eventuali differenze significative per le variabili continue. L'incidenza degli effetti collaterali tra i due gruppi è stata confrontata utilizzando il test Chi-quadrato. Un valore P inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.