Studie fáze 2 léčby ADI-PEG 20 Plus lenvatinibem u pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Předchozí diagnóza HCC potvrzená radiologií, histologií nebo cytologií.
2. Pacienti byli rs-6025211 non-TT s genotypem rs9679162 non-GG nebo hladinou argininu v séru ≥ 84,2 uM s genotypem rs9679162 non-GG. Nenaivní léčba nebo léčba lenvatinibem po dobu < 2 měsíců.
3. Onemocnění měřitelné pomocí RECIST 1.1 (příloha A). Musí být přítomna alespoň 1 měřitelná léze.
4. Child-Pugh (stav cirhózy) skóre třídy A (příloha C).
5. Barcelonská rakovina jater (BCLC) stadium C (příloha B).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zápisu (příloha D).
7. Očekávané přežití minimálně 3 měsíce.
8. Věk >18 let.
9. Zcela se zotavil po předchozí operaci a žádný během 2 týdnů před návštěvou v 1. týdnu. Je povolena jaterní biopsie pro potvrzení HCC.
10. Ženské subjekty a muži musí být požádáni, aby používali vhodnou antikoncepci pro muže i ženy po dobu trvání studie. Mužští partneři žen a partnerky mužských subjektů musí souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce nebo souhlasit s upuštěním od pohlavního styku po dobu trvání studie, pokud jsou ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku nesmějí být na začátku studie březí a těhotenský test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru musí být před vstupem do studie negativní. Pokud je pozitivní těhotenský test HCG, musí být provedeno další hodnocení k vyloučení těhotenství podle GCP, než bude tento subjekt považován za způsobilý. Ženy, které nejsou v plodném věku, musí být po menopauze (definované jako ukončení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 měsíců).
11. Před zahájením studie je nutné získat informovaný souhlas.
12. Nejsou povoleny žádné souběžné výzkumné studie.
13. Celkový bilirubin < 2,5 mg/dl a žádný důkaz obstrukce žluči.
14. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤5 x horní hranice normálního rozmezí.
15. Hladina albuminu v séru ≥ 3,0 g/dl.
16. Protrombinový čas (PT) – mezinárodní normalizovaný poměr (INR): PT <3 sekundy nad kontrolou nebo INR <1,7.
17. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1 500/µL.
18. Krevní destičky >50 000/ul.
19. Sérová kyselina močová ≤ 8 mg/dl (s kontrolou medikace nebo bez ní).
20. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí, nebo pokud je sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálního rozmezí, pak musí být clearance kreatininu ≥ 40 ml/min.
21. Subjekty s aktivní hepatitidou B nebo C na antiviremických sloučeninách mohou zůstat na takové léčbě, s výjimkou interferonu.
22. Encefalopatie - žádná nebo mírná (stupeň 1 nebo 2, podle klasifikace Child-Pugh); laktulóza jiné podpůrné péče povolena.
23. Ascites - chybí nebo je slabý (podle klasifikace Child-Pugh); diuretická terapie povolena.

Kritéria vyloučení:

1. Kandidát na potenciální kurativní terapie (tj. resekce nebo transplantace) nebo způsobilý pro schválené systémové terapie podle označení takových léků.
2. Předchozí aloštěpová transplantace včetně transplantace jater.
3. Subjekty, které se plně nezotavily z toxicit spojených s předchozí lokoregionální nebo systémovou terapií HCC, s výjimkou alopecie 1. stupně.
4. Závažná infekce vyžadující léčbu systémově podávanými antibiotiky v době vstupu do studie nebo infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
5. Těhotenství nebo kojení.
6. Očekávaný nesoulad.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění, sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
8. Subjekty s anamnézou jiné primární rakoviny, včetně koexistující druhé malignity, s výjimkou: a) kurativního odstranění nemelanomové rakoviny kůže; b) kurativně léčený cervikální karcinom in situ; nebo c) jiný primární solidní nádor, u kterého není známo aktivní onemocnění, nebo podle názoru zkoušejícího neovlivní výsledek pacienta.
9. Subjekty, které byly dříve léčeny ADI-PEG 20.
10. Anamnéza nekontrolované záchvatové poruchy nesouvisející se základní rakovinou.
11. Známá HIV pozitivita nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo aktivní infekce hepatitidy C (AST nebo ALT > 5 x horní hranice normy).
12. Alergie na pegylované sloučeniny.
13. Alergie na léčivé produkty E. coli (jako je GMCSF).
14. Krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů během předchozích tří měsíců, s výjimkou případů, kdy byly obvazovány nebo léčeny.
15. Nekontrolovaný ascites (definovaný jako nesnadno kontrolovatelný pomocí diuretické léčby).
16. Po obdržení jakékoli krevní transfuze, přípravku krevních složek, erytropoetinu, albuminu nebo faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF) během 7 dnů před screeningovými laboratořemi nebo po získání screeningových laboratoří do 1. týdne návštěvy.
17. Užívání tradičních léků schválených místními úřady, včetně, ale ne výhradně, čínských bylin během 2 týdnů před návštěvou v 1. týdnu.
18. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2.