Исследование фазы 2 лечения ADI-PEG 20 плюс ленватинибом у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

1. Предыдущий диагноз ГЦК подтвержден рентгенологически, гистологически или цитологически.
2. У пациентов был rs-6025211 без ТТ с генотипом rs9679162 без GG или с уровнем аргинина в сыворотке ≥ 84,2 мкМ с генотипом rs9679162 без GG. Наивное лечение или лечение ленватинибом в течение < 2 месяцев.
3. Измеримое заболевание с использованием RECIST 1.1 (Приложение А). Должно присутствовать как минимум 1 измеримое поражение.
4. Класс А по шкале Чайлд-Пью (статус цирроза) (Приложение С).
5. Рак печени в Барселоне (BCLC), стадия C (Приложение B).
6. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 на момент регистрации (Приложение D).
7. Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
8. Возраст >18 лет.
9. Полностью восстановился после предыдущей операции и не восстановился в течение 2 недель до визита на первой неделе. Разрешена биопсия печени для подтверждения ГЦК.
10. Субъектов женского и мужского пола необходимо попросить использовать соответствующие противозачаточные средства как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования. Партнеры-мужчины субъектов-женщин и партнеры-женщины субъектов-мужчин должны согласиться использовать две формы контрацепции или согласиться воздерживаться от половых контактов на время исследования, если они обладают детородным потенциалом. Женщины детородного возраста не должны быть беременными в начале исследования, а тест на беременность сывороточного хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) должен быть отрицательным до включения в исследование. Если тест на беременность ХГЧ положительный, необходимо провести дальнейшее обследование для исключения беременности в соответствии с GCP, прежде чем этот субъект будет признан подходящим для участия в программе. Женщины, не способные к деторождению, должны находиться в постменопаузе (определяемой как прекращение регулярного менструального цикла как минимум на 12 месяцев).
11. Информированное согласие должно быть получено до начала исследования.
12. Никакие одновременные исследовательские исследования не допускаются.
13. Общий билирубин < 2,5 мг/дл, признаков обструкции желчи нет.
14. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5 x верхняя граница нормального диапазона.
15. Уровень сывороточного альбумина ≥ 3,0 г/дл.
16. Протромбиновое время (ПВ) – международное нормализованное отношение (МНО): ПВ <3 секунд выше контроля или МНО <1,7.
17. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1500/мкл.
18. Тромбоциты >50 000/мкл.
19. Мочевая кислота в сыворотке ≤ 8 мг/дл (с медикаментозным контролем или без него).
20. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы или, если креатинин сыворотки > 1,5 x верхняя граница нормы, то клиренс креатинина должен составлять ≥ 40 мл/мин.
21. Субъекты с активным гепатитом B или C, получающие противовирусные соединения, могут продолжать получать такое лечение, за исключением интерферона.
22. Энцефалопатия – нет или легкая (1 или 2 степень по классификации Чайлд-Пью); допускается применение лактулозы из других поддерживающих средств.
23. Асцит – отсутствует или незначительный (по классификации Чайлд-Пью); разрешена диуретическая терапия.

Критерий исключения:

1. Кандидат на потенциальную лечебную терапию (например, резекцию или трансплантацию) или имеющий право на одобренную системную терапию в соответствии с маркировкой таких препаратов.
2. Предыдущая трансплантация аллотрансплантата, включая трансплантацию печени.
3. Субъекты, которые не полностью выздоровели от токсичности, связанной с предыдущим локальным или системным лечением ГЦК, за исключением алопеции 1 степени.
4. Серьезная инфекция, требующая лечения системными антибиотиками на момент включения в исследование, или инфекция, требующая системной антибиотикотерапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
5. Беременность или лактация.
6. Ожидаемое несоответствие.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), сердечную аритмию или психиатрическое заболевание, социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
8. Субъекты с историей другого первичного рака, включая сопутствующее вторичное злокачественное новообразование, за исключением: а) немеланомного рака кожи, удаленного методом радикальной резекции; б) консервативное лечение рака шейки матки in situ; или в) другая первичная солидная опухоль без известного активного заболевания или, по мнению исследователя, не повлияет на исход заболевания.
9. Субъекты, которых ранее лечили ADI-PEG 20.
10. Неконтролируемое судорожное расстройство в анамнезе, не связанное с основным раком.
11. Известная ВИЧ-положительность, или активная инфекция гепатита В, или активная инфекция гепатита С (АСТ или АЛТ> 5 x верхняя граница нормы).
12. Аллергия на пегилированные соединения.
13. Аллергия на лекарственные препараты E. coli (например, GMCSF).
14. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение предшествующих трех месяцев, за исключением случаев перевязки или лечения.
15. Неконтролируемый асцит (определяемый как трудно поддающийся контролю с помощью диуретиков).
16. После получения любого переливания крови, препарата компонента крови, эритропоэтина, препарата альбумина или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в течение 7 дней до скрининговых лабораторий или после получения скрининговых лабораторий до посещения 1-й недели.
17. Использование традиционных лекарств, одобренных местными властями, включая, помимо прочего, китайские травы, в течение 2 недель до визита на первой неделе.
18. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥ 2.