Hodnocení kanakinumabu u vysoce rizikových bývalých kuřáků

Kritéria pro zařazení:

• Věk 55–73 (věková kritéria jsou v souladu s výsledky studie Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study [CANTOS])
• Pokud je žena: důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru (neznámý vliv na těhotenství).

Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy, které jsou fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během studie léčby a po dobu 6 týdnů po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo bilaterální podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
• Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženy účastnící se studie by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto účastníka
• Použití perorální (estrogenové a progesteronové), injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiné formy hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 % ), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických symptomů odpovídající věku). Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou po menopauze nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo bilaterální podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

Ženy budou také považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

• Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)

  • Bývalý kuřák, který více než 5 let před zápisem neužíval (cílí na bývalou kuřáckou populaci)
  • CO =< 8 ppm (cílí/potvrzuje bývalou kuřáckou populaci)
  • Historie balení >= 30 (definováno jako vysoce rizikové)
  • Žádné nestabilní nebo významné zdravotní stavy podle lékařské anamnézy (viz kritéria vyloučení níže – k zajištění bezpečnosti subjektu, k minimalizaci účinků špatného zdraví na opatření biomarkerů a k maximalizaci souladu se studijními postupy)
  • Hladiny C-reaktivního proteinu s vysokou citlivostí (hsCRP) >= 2 mg/l (definováno jako zvýšené riziko)
  • Negativní test na koronavirové onemocnění (COVID-19) (pokud je relevantní). Podle institucionálních standardů, které se mohou v průběhu studie vyvíjet, pokud subjekt sám nahlásí pozitivní test na COVID-19, měl by být stav vyřešen bez přetrvávajících příznaků po dobu alespoň tří měsíců. Pokud má subjekt pozitivní výsledky před první bronchoskopií, bude zařazen na čekací listinu po dobu nejméně tří měsíců a před svým jmenováním bude znovu testován; pokud má subjekt pozitivní test před následnou bronchoskopií, hlavní zkoušející (PI) jeho účast zruší.
  • Umět přiměřeně číst, aby mohl dokončit průzkum a související studijní dokumenty nebo dát souhlas

Kritéria vyloučení:

• kouřený tabák nebo konopí do 5 let od zápisu (cílovou populací studie jsou bývalí kuřáci)
• Použil elektronickou cigaretu nebo vaped obsahující tetrahydrokanabinol (THC) do 5 let od registrace (ovlivňuje biomarkery). Kouření nebo vapování jakékoli formy tabákového výrobku nebo konopí/THC je vyloučeno; jiné použití podávání THC (např. jedlé, topické atd.) je však povoleno
• CO > 8 ppm (cílová studovaná populace jsou bývalí kuřáci)
• Anamnéza nebo nedávná expozice tuberkulóze (TB), jak je zdokumentováno v elektronickém lékařském záznamu (EMR) a/nebo testování (riziko dopadů)
• Index tělesné hmotnosti (BMI) > 45 (riziko nestabilních dýchacích cest)
• Užívání kyseliny acetylsalicylové (ASA) nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) denně nebo většinu dní v týdnu (ovlivňuje biomarkery a riziko)
• Doprovodná onemocnění a život ohrožující stavy (např. rakovina nebo ledviny, játra, poruchy imunitního systému)
• Předběžná diagnóza chronického plicního onemocnění (např. astma s pravidelným užíváním léků, chronická bronchitida a restriktivní plicní onemocnění) (ovlivňuje biomarkery a riziko)
• Akutní bronchitida nebo pneumonie do 1 roku (ovlivňuje biomarkery)
• Diagnóza COVID-19 nebo související příznaky během posledních 3 měsíců (ovlivňuje biomarkery a riziko). Podle institucionálních standardů, které se mohou v průběhu studie vyvíjet, pokud subjekt sám nahlásí pozitivní test na COVID-19, měl by být stav vyřešen bez přetrvávajících příznaků po dobu alespoň tří měsíců. Pokud má subjekt pozitivní výsledky před první bronchoskopií, bude zařazen na čekací listinu po dobu nejméně tří měsíců a před svým jmenováním bude znovu testován; pokud má subjekt před následnou bronchoskopií pozitivní výsledek, jeho účast bude PI odvolána
• Celková anestezie do 1 roku (ovlivňuje biomarkery)
• Pravidelné užívání inhalačních léků v posledních 3 měsících (ovlivňuje biomarkery)
• Užívání antibiotik v předchozích 30 dnech (ovlivňuje biomarkery)
• Užívání steroidů, včetně kortikosteroidů a inhalačních kortikosteroidů, v předchozích 30 dnech (ovlivňuje biomarkery)

• Použití zakázaných souběžných terapií včetně, ale bez omezení, imunosupresiv (ovlivňuje biomarkery a riziko). Zakázaná souběžná terapie:

  • Imunosupresiva

  • Použití jakékoli níže uvedené léčby NENÍ povoleno po zahájení studijní léčby z důvodu možného nárůstu souběžných stavů souvisejících s imunosupresivy. Jsou zakázány po dobu trvání studie a nejméně 130 dnů po ukončení studijní léčby. Pokud se subjekt rozhodne pokračovat v některém z níže uvedených léků, bude následovat.

    • Antiretrovirová a/nebo biologická léčiva zacílená na imunitní systém (např. blokátory TNF, anakinra, rituximab, abatacept, tocilizumab)

    • Imunomodulační činidlo v dávkách se systémovými účinky včetně, ale bez omezení na uvedené

      • Prednison > 20 mg (nebo ekvivalent) perorálně nebo intravenózně denně po dobu > 14 dnů;
      • Prednison > 5 mg a =< 20 mg (nebo ekvivalent) denně po dobu > 30 dnů;
      • Ekvivalentní dávka methotrexátu > 15 mg týdně.
  • Substráty cytochromu P450 - Tvorba enzymů CYP450 je potlačena zvýšenými hladinami cytokinů (např. IL-1) během chronického zánětu. Očekává se tedy, že pro molekulu, která se váže na IL-1, jako je kanakinumab, by mohla být normalizována tvorba enzymů CYP450. To je klinicky relevantní pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka individuálně upravena (např. warfarin). Po zahájení léčby kanakinumabem by u pacientů léčených těmito typy léčivých přípravků mělo být provedeno terapeutické sledování účinku nebo koncentrace léčiva a podle potřeby může být nutné upravit individuální dávku léčivého přípravku
• Živé nebo atenuované vakcíny do 90 dnů od studijní léčby a po zahájení léčby studovaným lékem (ovlivňuje biomarkery a riziko). Subjekty musí být ze studie vyřazeny, pokud jim byla v průběhu studie podána jakákoli živá nebo oslabená vakcína
• Alergie na studované léky, jako je lidokain, versed, fentanyl nebo cetakain (riziko dopadů)
• Bronchoskopie nebo jakýkoli jiný plicní výkon z jakéhokoli důvodu během předchozích 6 měsíců (ovlivňuje biomarkery)
• Současné nebo nedávné (do tří měsíců) problémy se zneužíváním alkoholu nebo drog (riziko dopadů)
• Nelze číst pro porozumění nebo dokončení studijních dokumentů (riziko dopadů)