Evaluación de canakinumab en exfumadores de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Edad de 55 a 73 años (los criterios de edad se alinean con el ensayo del estudio de resultados de trombosis antiinflamatoria de Canakinumab [CANTOS])
• Si es mujer: evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa (impacto desconocido en el embarazo).

Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras reciben el tratamiento del estudio y durante 6 semanas después de suspender la medicación. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

Abstinencia total (cuando ésta esté acorde con el estilo de vida preferido y habitual del participante). Abstinencia periódica (p. ej. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Esterilización femenina (haber tenido ooforectomía quirúrgica bilateral con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las participantes femeninas en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso < 1% ), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico. En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber permanecido estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., antecedentes de síntomas vasomotores apropiados para la edad). Se considera que las mujeres no están en edad fértil si son posmenopáusicas o se han sometido a una ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía), una histerectomía total o una ligadura de trompas bilateral al menos hace seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, sólo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal se considerará que no está en edad fértil.

Las mujeres también serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

• Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace > 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)

  • Exfumadores sin consumo en >= 5 años antes de la inscripción (se dirige a la población de exfumadores)
  • CO =< 8 ppm (objetivo/confirma población de exfumadores)
  • Historial de paquetes-año >= 30 (definido como de alto riesgo)
  • Sin condiciones médicas inestables o significativas según lo determine el historial médico (consulte los criterios de exclusión a continuación: para garantizar la seguridad del sujeto, minimizar los efectos de la mala salud en las medidas de biomarcadores y maximizar el cumplimiento de los procedimientos del estudio)
  • Niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) >= 2 mg/L (definido como riesgo aumentado)
  • Prueba de enfermedad por coronavirus (COVID-19) negativa (si corresponde). Según los estándares institucionales, que pueden evolucionar a lo largo del estudio, si un sujeto informa que ha dado positivo en la prueba de COVID-19, la afección debe resolverse sin síntomas continuos durante al menos tres meses. Si un sujeto da positivo antes de la primera broncoscopia, se lo colocará en una lista de espera durante al menos tres meses y se le volverá a realizar la prueba antes de su cita; Si un sujeto da positivo antes de una broncoscopia de seguimiento, el investigador principal (IP) retirará su participación.
  • Capaz de leer adecuadamente para completar la encuesta y los documentos de estudio relacionados o dar su consentimiento.

Criterio de exclusión:

• Fumó tabaco o cannabis dentro de los 5 años posteriores a la inscripción (la población objetivo del estudio son exfumadores)
• Usó un cigarrillo electrónico o vapeó incluyendo tetrahidrocannabinol (THC) dentro de los 5 años posteriores a la inscripción (afecta los biomarcadores). Fumar o vapear cualquier forma de producto de tabaco o cannabis/THC es una exclusión; sin embargo, se permiten otros usos de la administración de THC (por ejemplo, comestible, tópico, etc.)
• CO > 8 ppm (la población objetivo del estudio son exfumadores)
• Historial o exposición reciente a la tuberculosis (TB) según lo documentado en el registro médico electrónico (EMR) y/o en las pruebas (riesgo de impacto)
• Índice de masa corporal (IMC) > 45 (riesgo de vía aérea inestable)
• Tomar ácido acetilsalicílico (AAS) o medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) diariamente o la mayoría de los días por semana (afecta los biomarcadores y el riesgo)
• Enfermedades concomitantes y afecciones potencialmente mortales (p. ej., cáncer o trastornos del sistema inmunológico, del riñón o del hígado)
• Diagnóstico previo de enfermedad pulmonar crónica (p. ej., asma con uso regular de medicamentos, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar restrictiva) (impacta en los biomarcadores y el riesgo)
• Bronquitis aguda o neumonía dentro de 1 año (afecta a los biomarcadores)
• Diagnóstico de COVID-19 o síntomas relacionados dentro de los últimos 3 meses (impacta biomarcadores y riesgo). Según los estándares institucionales, que pueden evolucionar a lo largo del estudio, si un sujeto informa que ha dado positivo en la prueba de COVID-19, la afección debe resolverse sin síntomas continuos durante al menos tres meses. Si un sujeto da positivo antes de la primera broncoscopia, se lo colocará en una lista de espera durante al menos tres meses y se le volverá a realizar la prueba antes de su cita; Si un sujeto da positivo antes de una broncoscopia de seguimiento, el IP retirará su participación.
• Anestesia general dentro de 1 año (impacta en los biomarcadores)
• Uso regular de medicamentos inhalados en los últimos 3 meses (impacta en los biomarcadores)
• Uso de antibióticos en los 30 días anteriores (afecta los biomarcadores)
• Uso de esteroides, incluidos corticosteroides y corticosteroides inhalados, en los 30 días anteriores (afecta los biomarcadores)

• Uso de terapia concomitante prohibida que incluye, entre otros, inmunosupresores (impacta en los biomarcadores y el riesgo). Terapia concomitante prohibida:

  • Inmunosupresores

  • NO se permite el uso de ninguno de los tratamientos siguientes después del inicio del tratamiento del estudio debido al posible aumento de condiciones concomitantes relacionadas con inmunosupresores. Están prohibidos durante la duración del estudio y durante al menos 130 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Si un sujeto elige continuar con uno de los medicamentos a continuación, se le dará seguimiento.

    • Medicamentos antirretrovirales y/o biológicos dirigidos al sistema inmunológico (p. ej., bloqueadores del TNF, anakinra, rituximab, abatacept, tocilizumab)

    • Agente inmunomodulador en dosis con efectos sistémicos que incluyen, entre otros,

      • Prednisona > 20 mg (o equivalente) oral o intravenosa al día durante > 14 días;
      • Prednisona > 5 mg y = < 20 mg (o equivalente) al día durante > 30 días;
      • Dosis equivalente de metotrexato > 15 mg semanales.
  • Sustratos del citocromo P450: la formación de enzimas CYP450 se suprime mediante niveles elevados de citocinas (p. ej., IL-1) durante la inflamación crónica. Por tanto, se espera que para una molécula que se une a la IL-1, como canakinumab, se pueda normalizar la formación de enzimas CYP450. Esto es clínicamente relevante para los sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, donde la dosis se ajusta individualmente (p. ej., warfarina). Al iniciar el tratamiento con canakinumab, en pacientes tratados con este tipo de medicamentos, se debe realizar un seguimiento terapéutico del efecto o la concentración del medicamento y es posible que sea necesario ajustar la dosis individual del medicamento según sea necesario.
• Vacunas vivas o atenuadas dentro de los 90 días posteriores al tratamiento del estudio y después del inicio del fármaco del estudio (impacta los biomarcadores y el riesgo). Los sujetos deben ser suspendidos del ensayo si se les administra alguna vacuna viva o atenuada durante el curso del estudio.
• Alergias a los medicamentos del estudio, como lidocaína, versed, fentanilo o cetacaína (riesgo de impacto)
• Broncoscopia o cualquier otro procedimiento pulmonar por cualquier motivo dentro de los 6 meses anteriores (impacta biomarcadores)
• Problemas actuales o recientes (dentro de los tres meses) de abuso de alcohol o drogas (riesgo de impacto)
• No puede leer para comprender o completar documentos de estudio (riesgo de impacto)