Avaliação do canaquinumabe em ex-fumantes de alto risco

Critério de inclusão:

• Idade 55-73 (os critérios de idade estão alinhados com o estudo Canakinumab Antiinflamatório Thrombosis Outcome Study [CANTOS])
• Se mulher: evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo (impacto desconhecido na gravidez).

Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 6 semanas após a interrupção da medicação. Os métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

Abstinência total (quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. Abstinência periódica (por ex. calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Esterilização feminina (fez ooforectomia cirúrgica bilateral com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia apenas, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetáveis ​​ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1% ), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. No caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por um mínimo de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiveram 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, história de sintomas vasomotores apropriada para a idade). As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem na pós-menopausa ou tiverem feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral há pelo menos seis semanas. No caso apenas da ooforectomia, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

As mulheres também serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorreicas há 12 meses sem causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)

  • Ex-fumante sem uso há >= 5 anos antes da inscrição (visa a população de ex-fumantes)
  • CO =< 8ppm (alvo/confirma a população de ex-fumantes)
  • História de anos-maço >= 30 (definida como alto risco)
  • Nenhuma condição médica instável ou significativa, conforme determinado pelo histórico médico (ver critérios de exclusão abaixo - para garantir a segurança do sujeito, para minimizar os efeitos de problemas de saúde nas medidas de biomarcadores e para maximizar a adesão aos procedimentos do estudo)
  • Níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) >= 2 mg/L (definido como risco aumentado)
  • Teste negativo para doença de coronavírus (COVID-19) (se aplicável). De acordo com os padrões institucionais, que podem evoluir ao longo do estudo, se um sujeito relatar um teste positivo para COVID-19, a condição deve ser resolvida sem sintomas contínuos por pelo menos três meses. Se o teste de um sujeito for positivo antes da primeira broncoscopia, o sujeito será colocado em uma lista de espera por pelo menos três meses e testado novamente antes de sua consulta; se o teste de um sujeito for positivo antes de uma broncoscopia de acompanhamento, sua participação será retirada pelo investigador principal (PI)
  • Capaz de ler adequadamente para completar a pesquisa e os documentos do estudo relacionados ou dar consentimento

Critério de exclusão:

• Fumou tabaco ou cannabis dentro de 5 anos após a inscrição (a população-alvo do estudo são ex-fumantes)
• Usou um cigarro eletrônico ou vaporizou incluindo tetrahidrocanabinol (THC) dentro de 5 anos após a inscrição (impacta os biomarcadores). Fumar ou vaporizar qualquer forma de produto de tabaco ou cannabis/THC é uma exclusão; no entanto, outros usos de administração de THC (por exemplo, comestível, tópico, etc.) são permitidos
• CO > 8ppm (a população alvo do estudo são ex-fumantes)
• História ou exposição recente à tuberculose (TB), conforme documentado no prontuário eletrônico (EMR) e/ou testes (impacta o risco)
• Índice de massa corporal (IMC) > 45 (risco de vias aéreas instáveis)
• Tomar ácido acetilsalicílico (AAS) ou antiinflamatórios não esteróides (AINEs) diariamente ou na maioria dos dias da semana (impacta os biomarcadores e o risco)
• Doenças concomitantes e condições potencialmente fatais (por exemplo, câncer ou distúrbios renais, hepáticos, do sistema imunológico)
• Diagnóstico prévio de doença pulmonar crônica (por exemplo, asma com uso regular de medicamentos, bronquite crônica e doença pulmonar restritiva) (impacta biomarcadores e risco)
• Bronquite aguda ou pneumonia dentro de 1 ano (impacta os biomarcadores)
• Diagnóstico de COVID-19 ou sintomas relacionados nos últimos 3 meses (impacta biomarcadores e risco). De acordo com os padrões institucionais, que podem evoluir ao longo do estudo, se um sujeito relatar um teste positivo para COVID-19, a condição deve ser resolvida sem sintomas contínuos por pelo menos três meses. Se o teste de um sujeito for positivo antes da primeira broncoscopia, o sujeito será colocado em uma lista de espera por pelo menos três meses e testado novamente antes de sua consulta; se um sujeito testar positivo antes de uma broncoscopia de acompanhamento, sua participação será retirada pelo PI
• Anestesia geral dentro de 1 ano (impacta os biomarcadores)
• Uso regular de medicamentos inalantes nos últimos 3 meses (impacta os biomarcadores)
• Uso de antibióticos nos últimos 30 dias (impacta os biomarcadores)
• Uso de esteróides, incluindo corticosteróides e corticosteróides inalados, nos últimos 30 dias (impacta os biomarcadores)

• Uso de terapia concomitante proibida, incluindo, mas não se limitando a, imunossupressores (impacta biomarcadores e risco). Terapia concomitante proibida:

  • Imunossupressores

  • O uso de quaisquer tratamentos abaixo NÃO é permitido após o início do tratamento do estudo devido ao aumento potencial de condições concomitantes relacionadas ao imunossupressor. Eles são proibidos durante o estudo e por pelo menos 130 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Se um sujeito optar por continuar com um dos medicamentos abaixo, ele será seguido.

    • Medicamentos antirretrovirais e/ou biológicos direcionados ao sistema imunológico (por exemplo, bloqueadores de TNF, anakinra, rituximabe, abatacept, tocilizumabe)

    • Agente imunomodulador em doses com efeitos sistêmicos incluindo, mas não limitado a

      • Prednisona > 20 mg (ou equivalente) por via oral ou intravenosa diariamente por > 14 dias;
      • Prednisona > 5 mg e =< 20 mg (ou equivalente) diariamente por > 30 dias;
      • Dose equivalente de metotrexato > 15 mg semanalmente.
  • Substratos do citocromo P450 – A formação das enzimas CYP450 é suprimida pelo aumento dos níveis de citocinas (por exemplo, IL-1) durante a inflamação crônica. Assim, espera-se que para uma molécula que se liga à IL-1, como o canacinumab, a formação das enzimas CYP450 possa ser normalizada. Isto é clinicamente relevante para substratos do CYP450 com um índice terapêutico estreito, onde a dose é ajustada individualmente (por exemplo, varfarina). Após o início do canacinumab, em doentes tratados com estes tipos de medicamentos, deve ser realizada monitorização terapêutica do efeito ou da concentração do medicamento e a dose individual do medicamento pode necessitar de ser ajustada conforme necessário
• Vacinas vivas ou atenuadas dentro de 90 dias do tratamento do estudo e após o início do medicamento do estudo (impacta os biomarcadores e o risco). Os indivíduos devem ser descontinuados do estudo se receberem qualquer vacina viva ou atenuada durante o curso do estudo
• Alergias a medicamentos em estudo, como lidocaína, versado, fentanil ou cetacaína (impacta o risco)
• Broncoscopia ou qualquer outro procedimento pulmonar por qualquer motivo nos últimos 6 meses (impacta os biomarcadores)
• Problemas atuais ou recentes (dentro de três meses) de abuso de álcool ou drogas (risco de impacto)
• Incapaz de ler para compreensão ou conclusão dos documentos do estudo (risco de impacto)