Bezpečnost a účinnost CD19 cílené terapie CAR-T pro refrakterní autoimunitní onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let, muž nebo žena;

2. diagnostikována jedna z následujících nemocí:

   • systémový lupus erythematodes (SLE), standard EULAR/ACR 2019;
   • Sjogrenův syndrom (SS), norma 2016 ACR/EULAR;
   • Systémová sklerodermie (SSc), 2013 ACR/EULAR Standards;
   • Dermatomyozitida (DM), 2017 EULAR/ACR klasifikační standard + jedna pozitivní specifická protilátka proti myositidě (Jo-1, Zo, EJ, PL-7, KS, OJ, PL-12, YRS, Anti-NXP-2, Anti-TIF1g, Anti-Mi-2, Anti-SAE, Anti-MDA-5, Anti-SRP, Anti-HMGCR);
   • Vaskulitida spojená s anti-neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA-AAV), včetně granulomatózy s polyangiitidou (GPA), nebo mikroskopické vaskulitidy (MPA), nebo eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA), standard 2022 ACR/EULAR.

3. Aktivita onemocnění splňuje následující požadavky:

   • SLEDAI skóre ≥8 u pacientů se SLE;
   • U pacientů se SS, ESSDAI≥14 bodů;
   • U pacientů se SSc je skóre mRSS v rozmezí 10-35 (včetně hraniční hodnoty) s intersticiální pneumonií (ILD);

   • Pacienti s DM, kteří jsou diagnostikováni alespoň 1 rok a splňují následující podmínky:

     1. Skóre VAS kožní vyrážky (na základě MDAAT) ≥3 cm s alespoň 3 abnormalitami v CSM;

     2, patologie svalové biopsie nebo svalový nukleární magnetický důkaz aktivního zánětu;

     3. Dvoustranný manuální test svalové síly (MMT-8) je menší než 125/150 a alespoň 2 další měření základní sady (CSM) splňují následující kritéria: Skóre pacienta, 10 cm vizuální analogová škála (VAS) ne méně než 2,0 cm; b. Skóre lékaře, ne méně než 2,0 cm na stupnici 10 cm VAS; C. index zdravotního postižení podle dotazníku pro hodnocení zdraví (HAQ) (příloha 10) nejméně 0,25; d. Zvýšení alespoň jednoho svalového enzymu (včetně kreatinkinázy (CK), aldolázy, laktátdehydrogenázy (LDH), alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST)) s minimální hladinou 1,3× horní hranice normy; E. Skóre aktivity nemoci extramuskulárních orgánů, ne méně než 1,0 cm na 10 cm škále VAS (toto VAS je komplexním hodnocením nástroje pro hodnocení aktivity myositidy (MDAAT) lékařem na základě celkového stavu, kůže, kostí, gastrointestinálního traktu, plic a skóre aktivity srdeční stupnice);

   • U pacientů s ANCA-AAV bylo skóre BVAS ≥15.
4. skóre ECOG 0~1;

5. Funkce důležitých orgánů jsou v zásadě normální:

   • Hematologie: hemoglobin ≥60 g/l, počet krevních destiček ≥30×109/l;
   • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥55 %, bez zjevné abnormality na elektrokardiogramu;
   • Renální funkce: eGFR≥30ML/min/1,73m2;
   • Funkce jater: AST a ALT≤3,0 ULN, celkový bilirubin ≤2,0 ULN;
   • Funkce plic: DLCO≥40 % předpokládaná hodnota; FVC≥50 % očekávaná hodnota;
   • Mít kritéria pro jednoduchý nebo intravenózní odběr krve a žádné další kontraindikace pro odběr buněk;
6. Subjekt ve fertilním věku má negativní výsledek těhotenského testu z moči a souhlasí s používáním účinných antikoncepčních opatření během zkušební doby do 1 roku po infuzi;
7. Pacient nebo jeho zákonný zástupce souhlasí s účastí na klinickém hodnocení a podepisuje informovaný souhlas s tím, že rozumí účelu a postupu klinického hodnocení a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. předtím podstoupil CAR T buněčnou terapii;
2. pacienti se závažnými onemocněními srdce, jater, plic, krevního systému, endokrinního systému a riziko účasti ve studii je vyšší než přínos, který posoudil výzkumník;
3. Existuje aktivní nebo nekontrolovatelná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu do 1 týdne před screeningem;
4. dříve podstoupili transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo transplantaci pevných orgánů (kromě transplantace rohovky a vlasů) nebo máte akutní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) 2. nebo vyššího stupně během 2 týdnů před screeningem;
5. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) a titr DNA viru hepatitidy B (HBV) periferní krve vyšší než normální rozmezí referenčních hodnot; Nebo pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a titr RNA viru hepatitidy C (HCV) periferní krve vyšší než normální rozmezí referenčních hodnot; Nebo pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Nebo test na syfilis pozitivní; Nebo test DNA cytomegaloviru (CMV) pozitivní;
6. dostal živou vakcínu během 4 týdnů před screeningem;
7. pozitivní těhotenský test;
8. Pacienti s maligními onemocněními, jako jsou zhoubné nádory před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokálního karcinomu prostaty po radikální operaci a duktálního karcinomu in situ po radikální operaci;
9. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií během 3 měsíců před screeningem;
10. Situace, kdy ostatní výzkumníci považují účast ve studii za nevhodné.