Sicherheit und Wirksamkeit der CD19-gezielten CAR-T-Therapie bei refraktärer Autoimmunerkrankung

Einschlusskriterien:

1. ≥18 Jahre alt, männlich oder weiblich;

2. mit einer der folgenden Krankheiten diagnostiziert:

   • Systemischer Lupus erythematodes (SLE), EULAR/ACR 2019-Standard;
   • Sjögren-Syndrom (SS), ACR/EULAR-Standard 2016;
   • Systemische Sklerodermie (SSc), 2013 ACR/EULAR Standards;
   • Dermatomyositis (DM), EULAR/ACR-Klassifizierungsstandard 2017 + ein positiver Myositis-spezifischer Antikörper (Jo-1, Zo, EJ, PL-7, KS, OJ, PL-12, YRS, Anti-NXP-2, Anti-TIF1g, Anti-Mi-2, Anti-SAE, Anti-MDA-5, Anti-SRP, Anti-HMGCR);
   • Anti-Neutrophile-Zytoplasma-Antikörper-assoziierte Vaskulitis (ANCA-AAV), einschließlich Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopische Vaskulitis (MPA) oder eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), 2022 ACR/EULAR-Standard.

3. Die Krankheitsaktivität erfüllt folgende Anforderungen:

   • SLEDAI-Score ≥8 für SLE-Patienten;
   • Für SS-Patienten: ESSDAI ≥ 14 Punkte;
   • Bei Patienten mit SSc liegt der mRSS-Score im Bereich von 10–35 (einschließlich des Grenzwerts) mit interstitieller Pneumonie (ILD);

   • Patienten mit DM, bei denen seit mindestens einem Jahr eine Diagnose gestellt wird und die die folgenden Bedingungen erfüllen:

     1. Hautausschlag-VAS-Score (basierend auf MDAAT) ≥3 cm mit mindestens 3 Anomalien im CSM;

     2, Muskelbiopsie-Pathologie oder kernmagnetischer Muskelnachweis einer aktiven Entzündung;

     3. Der bilaterale manuelle Muskelkrafttest (MMT-8) beträgt weniger als 125/150 und mindestens 2 zusätzliche Kernsatzmaße (CSM) erfüllen die folgenden Kriterien: Patientenbewertung, 10 cm visuelle Analogskala (VAS), nicht weniger als 2,0 cm; B. Arztbewertung, nicht weniger als 2,0 cm auf der 10-cm-VAS-Skala; C. Behinderungsindex des Health Assessment Questionnaire (HAQ) (Anhang 10) von mindestens 0,25; D. Erhöhung mindestens eines Muskelenzyms (einschließlich Kreatinkinase (CK), Aldolase, Laktatdehydrogenase (LDH), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)), mit einem Mindestwert von 1,3x der Obergrenze des Normalwerts; e. Bewertung der Krankheitsaktivität extramuskulärer Organe, nicht weniger als 1,0 cm auf der 10-cm-VAS-Skala (diese VAS ist die umfassende Beurteilung des Myositis-Krankheitsaktivitätsbewertungstools (MDAAT) durch den Arzt auf der Grundlage des Allgemeinzustands, der Haut, der Knochen, des Magen-Darm-Trakts, der Lunge usw Aktivitätsscore der Herzskala);

   • Bei ANCA-AAV-Patienten betrug der BVAS-Score ≥15.
4. ECOG 0–1 Punktzahl;

5. Die Funktionen wichtiger Organe sind grundsätzlich normal:

   • Hämatologie: Hämoglobin ≥60 g/L, Thrombozytenzahl ≥30×109/L;
   • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 %, keine offensichtliche Anomalie im Elektrokardiogramm;
   • Nierenfunktion: eGFR≥30ML/min/1,73m2;
   • Leberfunktion: AST und ALT≤3,0 ULN, Gesamtbilirubin ≤2,0 ULN;
   • Lungenfunktion: DLCO≥40 % des vorhergesagten Werts; FVC≥50 % erwarteter Wert;
   • Kriterien für eine einfache oder intravenöse Blutentnahme haben und keine anderen Kontraindikationen für die Zellentnahme haben;
6. Die Person im gebärfähigen Alter hat ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis und stimmt zu, während des Testzeitraums bis 1 Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen;
7. Der Patient oder sein/ihr Vormund erklärt sich mit der Teilnahme an der klinischen Studie einverstanden und unterzeichnet die Einverständniserklärung. Damit zeigt er an, dass er/sie den Zweck und das Verfahren der klinischen Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten;
2. Patienten mit schweren Erkrankungen des Herzens, der Leber, der Lunge, des Blutsystems oder des endokrinen Systems, bei denen das Risiko einer Teilnahme an der Studie höher ist als der vom Forscher beurteilte Nutzen;
3. Es liegt eine aktive oder unkontrollierbare Infektion vor, die innerhalb einer Woche vor dem Screening eine systemische Behandlung erfordert.
4. zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation (außer Hornhaut- und Haartransplantation) erhalten haben oder innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening an einer akuten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2 oder höher leiden;
5. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer größer als der normale Referenzwertbereich; Oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Titer im peripheren Blut größer als der normale Referenzwertbereich; Oder positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Oder Syphilis-Test positiv; Oder der DNA-Test auf das Zytomegalievirus (CMV) ist positiv;
6. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten;
7. Schwangerschaftstest positiv;
8. Patienten mit bösartigen Erkrankungen wie bösartigen Tumoren vor dem Screening, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalem Prostatakrebs nach radikaler Operation und duktalem Karzinom in situ nach radikaler Operation;
9. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening an anderen klinischen Studien teilgenommen haben;
10. Situationen, in denen andere Forscher eine Teilnahme an der Studie für unangemessen halten.