Ixekizumab pro léčbu refrakterní neinfekční uveitidy: studie důkazu koncepce

Kritéria pro zařazení:

1. Minimálně 18 let
2. Diagnóza neinfekční intermediární, zadní, panuveitidy nebo chronické na steroidech závislé přední uveitidy
3. Selhání alespoň jednoho klasického syntetického DMARD včetně methotrexátu, mykofenolátu, cyklosporinu, azathioprinu, cyklofosfamidu a/nebo alespoň jednoho anti-TNF činidla včetně adalimumabu, infliximabu, etanerceptu, golimumabu nebo certolizumabu
4. Aktivní onemocnění při screeningové návštěvě

5. Alespoň 1 z následujících parametrů alespoň v jednom oku:

   • aktivní zánětlivé chorioretinální a/nebo zánětlivé retinální vaskulární léze
   • ≥ 1+ zákal sklivce (kritéria Nussenblatt)
   • ≥ 2+ buňky přední komory (National Eye Institute/kritéria standardizace nomenklatury uveitidy)
   • Cystoidní makulární edém, pozorovaný na optické koherentní tomografii a/nebo fluoresceinové angiografii
   • Vzorec úniku FA, který vyšetřovatelé považují za naznačující aktivní intermediární, zadní a panuveitidu, včetně prosakování optické ploténky, retinálních vaskulárních a makulárních úniků
   • Aktivní snowbanking

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost pouze akutní přední uveitidy.
• Serpiginózní choroidopatie
• Subjekt s předchozí nedostatečnou odpovědí na vysoké dávky perorálních kortikosteroidů (> 60 mg prednisonu)
• Subjekt s potvrzenou nebo suspektní infekční uveitidou
• Pacienti s nitroočním tlakem ≥ 25 mmHg nebo prokázaným poškozením zrakového nervu
• Zákal rohovky nebo čočky, který znemožňuje adekvátní oftalmologické vyšetření.
• Pacienti pravděpodobně podstoupí operaci šedého zákalu během trvání studie.
• Pacienti s nejlépe korigovanou zrakovou ostrostí (BCVA) méně než 20 písmen (studie rané léčby diabetické retinopatie)

• Dávka souběžné imunosupresivní léčby při vstupní návštěvě:

  • Methotrexát (MTX) ˃ 25 mg týdně
  • Cyklosporin ˃ 4 mg/kg denně
  • Mykofenolát mofetil ˃ 3 gramy denně nebo lék ekvivalentní mykofenolát mofetilu (např. kyselina mykofenolová) v ekvivalentní dávce schválené lékařským monitorem.
  • Azathioprin ˃ 175 mg denně
  • Takrolimus (perorální léková forma) > 8 mg denně
• Při vstupu do studie na 1 souběžné imunosupresivní terapii byla dávka zvýšena během posledních 28 dnů před vstupní návštěvou.
• Subjekt dostal Retisert® (implantát) během 3 let před základní návštěvou nebo měl komplikace související se zařízením. Subjekt měl odstraněn Retisert® (implantát) během 90 dnů před základní návštěvou nebo měl komplikace související s odstraněním zařízení
• Subjekt dostal intraokulární nebo periokulární kortikosteroidy během 30 dnů před základní návštěvou
• Subjekt s proliferativní nebo těžkou neproliferativní diabetickou retinopatií nebo klinicky významným makulárním edémem v důsledku diabetické retinopatie
• Subjekt s neovaskulární/vlhkou věkem podmíněnou makulární degenerací
• Subjekt s abnormalitou vitreo-retinálního rozhraní (tj. vitreomakulární trakce, epiretinální membrány atd.) s potenciálem pro strukturální poškození makuly nezávisle na zánětlivém procesu, považovaný za makulární patologii, je odborníkem na sítnici považován za potenciálního spoluzakladatele zraku pacienta. snížení ostrosti
• Subjekt se silným zákalem sklivce, který znemožňuje vizualizaci fundu při vstupní návštěvě
• Subjekt dostal Ozurdex® (dexametazonový implantát) během 6 měsíců před základní návštěvou
• Subjekt dostal intravitreální anti-VEGF terapii do 45 dnů od základní návštěvy pro Lucentis® (ranibizumab) nebo Avastin® (bevacizumab) nebo do 60 dnů od základní návštěvy pro anti-VEGF past (aflibercept)
• Subjekt dostal intravitreální methotrexát během 90 dnů před vstupní návštěvou
• Subjekt užíval systémový inhibitor karboanhydrázy během 1 týdne před screeningovou návštěvou
• Subjekt s makulárním edémem jako jediným příznakem uveitidy
• Subjekt s anamnézou skleritidy
• Subjekt s intolerancí vysokých dávek perorálních kortikosteroidů (ekvivalent perorálního prednisonu 1 mg/kg/den nebo 60 až 80 mg/den)
• Subjekt užíval cyklofosfamid během 30 dnů před základní návštěvou
• Účast v jiných hodnocených klinických studiích léčiva nebo zařízení během 30 dnů před dnem 0 nebo plánování účasti v klinických studiích jiného hodnoceného léčiva nebo zařízení během 180 dnů následujících 48 týdnů po dni 0. To zahrnuje jak oční, tak neokulární klinické studie
• Velká operace do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace do 6 měsíců po randomizaci
• Léčba intravenózním gamaglobulinem nebo plazmaferézou v průběhu studie
• Imunizace živou/oslabenou vakcínou během 4 týdnů před výchozí hodnotou
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské humanizované monoklonální protilátky v anamnéze
• Předchozí historie Crohnovy kolitidy nebo ulcerózní kolitidy
• Důkazy o závažných nekontrolovaných souběžných kardiovaskulárních onemocněních, onemocněních nervového systému, plicních (včetně obstrukční plicní nemoci), ledvinových, jaterních, endokrinních (včetně nekontrolovaného diabetes mellitus) nebo gastrointestinálních onemocněních (včetně komplikované divertikulitidy, onemocnění jater nebo peptického vředu)
• Známá aktivní současná nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí (včetně, ale bez omezení na tuberkulózu a atypické mykobakteriální onemocnění, hepatitidu B a C a pásový opar, ale s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek)
• Jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem
• Aktivní tuberkulóza (TBC) vyžadující léčbu během předchozích 3 let. Před zahájením studie by pacienti měli být vyšetřeni na latentní TBC a v případě pozitivního výsledku by měli být léčeni podle pokynů místní praxe. Pacienti léčení tuberkulózou bez recidivy za 3 roky jsou povoleni
• Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní)
• Důkaz aktivního maligního onemocnění, zhoubné nádory diagnostikované během předchozích 5 let (včetně hematologických malignit a solidních nádorů, kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl excidován a vyléčen)
• Těhotné ženy nebo kojící matky
• Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce
• Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií během 1 roku před screeningem.
• Sérový kreatinin > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) u žen a > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) u mužů. Pacienti s hodnotami sérového kreatininu přesahujícími limity mohou být vhodní pro studii, pokud jejich odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) je >30.
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin > 1,5 ULN
• Počet krevních destiček < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 85 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
• Bílé krvinky < 3,0 x 109/l (3000/mm3)
• Absolutní počet neutrofilů < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolutní počet lymfocytů < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• Pozitivní hepatitida BsAg nebo protilátka proti hepatitidě C