Ixekizumab zur Behandlung refraktärer nichtinfektiöser Uveitis: Eine Proof-of-Concept-Studie

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre alt
2. Diagnose einer nichtinfektiösen Uveitis intermediär, posterior, Panuveitis oder chronischer steroidabhängiger Uveitis anterior
3. Versagen von mindestens einem klassischen synthetischen DMARD, einschließlich Methotrexat, Mycophenolat, Cyclosporin, Azathioprin, Cyclophosphamid, und/oder mindestens einem Anti-TNF-Wirkstoff, einschließlich Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab oder Certolizumab
4. Aktive Erkrankung beim Screening-Besuch

5. Mindestens einer der folgenden Parameter in mindestens einem Auge:

   • aktive entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefäßläsionen
   • ≥ 1+ Glaskörpertrübung (Nussenblatt-Kriterien)
   • ≥ 2+ Vorderkammerzellen (Kriterien des National Eye Institute/Standardisierung der Uveitis-Nomenklatur)
   • Zystoides Makulaödem, sichtbar bei optischer Kohärenztomographie und/oder Fluoreszenzangiographie
   • FA-Leckagemuster, das von den Forschern als Hinweis auf eine aktive intermediäre, posteriore und Panuveitis angesehen wird, einschließlich Papille, Netzhautgefäß- und Makulaleckagen
   • Aktives Snowbanking

Ausschlusskriterien:

• Das Vorliegen einer akuten Uveitis anterior.
• Serpiginöse Choroidopathie
• Proband mit vorheriger unzureichender Reaktion auf hochdosierte orale Kortikosteroide (> 60 mg Prednison)
• Person mit bestätigter oder vermuteter infektiöser Uveitis
• Patienten mit einem Augeninnendruck von ≥ 25 mmHg oder Anzeichen einer Sehnervenschädigung
• Hornhaut- oder Linsentrübung, die eine angemessene ophthalmologische Beurteilung ausschließt.
• Patienten, die sich während der Dauer der Studie wahrscheinlich einer Kataraktoperation unterziehen werden.
• Patienten mit bestkorrigierter Sehschärfe (BCVA) von weniger als 20 Buchstaben (Studie zur frühzeitigen Behandlung diabetischer Retinopathie)

• Dosis der begleitenden immunsuppressiven Therapie beim Basisbesuch:

  • Methotrexat (MTX) ˃ 25 mg pro Woche
  • Cyclosporin ˃ 4 mg/kg pro Tag
  • Mycophenolatmofetil ˃ 3 Gramm pro Tag oder ein gleichwertiges Arzneimittel wie Mycophenolatmofetil (z. B. Mycophenolsäure) in einer äquivalenten Dosis, die vom medizinischen Monitor genehmigt wurde.
  • Azathioprin ˃ 175 mg pro Tag
  • Tacrolimus (orale Formulierung) > 8 mg pro Tag
• Bei Studienbeginn mit einer gleichzeitigen immunsuppressiven Therapie wurde die Dosis innerhalb der letzten 28 Tage vor dem Baseline-Besuch erhöht.
• Der Proband hat Retisert® (Implantat) innerhalb von 3 Jahren vor dem Basisbesuch erhalten oder hatte Komplikationen im Zusammenhang mit dem Gerät. Dem Probanden wurde Retisert® (Implantat) innerhalb von 90 Tagen vor dem Baseline-Besuch entfernt oder es traten Komplikationen im Zusammenhang mit der Entfernung des Geräts auf
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Basisbesuch intraokulare oder periokulare Kortikosteroide erhalten
• Patienten mit proliferativer oder schwerer nicht-proliferativer diabetischer Retinopathie oder klinisch signifikantem Makulaödem aufgrund diabetischer Retinopathie
• Patient mit neovaskulärer/feuchter altersbedingter Makuladegeneration
• Patienten mit Anomalien an der Schnittstelle zwischen Glaskörper und Netzhaut (d. h. Traktion des Glaskörpers, epiretinale Membranen usw.) mit der Möglichkeit einer strukturellen Schädigung der Makula unabhängig vom Entzündungsprozess. Eine Makulapathologie wird von einem Netzhautspezialisten als potenzieller Mitbegründer der Sehstörung des Patienten angesehen Verringerung der Sehschärfe
• Patient mit starker Glaskörpertrübung, die eine Sichtbarmachung des Augenhintergrundes beim Erstbesuch unmöglich macht
• Der Proband hat Ozurdex® (Dexamethason-Implantat) innerhalb von 6 Monaten vor dem Basisbesuch erhalten
• Der Proband hat innerhalb von 45 Tagen nach dem Baseline-Besuch eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie für Lucentis® (Ranibizumab) oder Avastin® (Bevacizumab) oder innerhalb von 60 Tagen nach dem Baseline-Besuch für Anti-VEGF Trap (Aflibercept) erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 90 Tagen vor dem Basisbesuch intravitreales Methotrexat erhalten
• Proband, der innerhalb einer Woche vor dem Screening-Besuch einen systemischen Carboanhydrasehemmer erhält
• Patient mit Makulaödem als einzigem Anzeichen einer Uveitis
• Proband mit einer Vorgeschichte von Skleritis
• Personen mit einer Unverträglichkeit gegenüber hochdosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend oralem Prednison 1 mg/kg/Tag oder 60 bis 80 mg/Tag)
• Proband, der innerhalb von 30 Tagen vor dem Basisbesuch Cyclophosphamid einnimmt
• Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Prüfpräparaten oder -geräten innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 oder Planung der Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Prüfpräparaten oder -geräten innerhalb von 180 Tagen nach 48 Wochen nach Tag 0. Dies umfasst sowohl okuläre als auch nicht-okulare klinische Studien
• Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante größere Operation innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung
• Behandlung mit intravenösem Gammaglobulin oder Plasmapherese im Verlauf der Studie
• Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff/abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf menschliche, humanisierte monoklonale Antikörper
• Vorgeschichte von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
• Hinweise auf schwerwiegende unkontrollierte Begleiterkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, der Lunge (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung), der Nieren, der Leber, des endokrinen Systems (einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus) oder des Magen-Darm-Trakts (einschließlich komplizierter Divertikulitis, Lebererkrankung oder Magengeschwürerkrankung)
• Bekanntermaßen aktive aktuelle oder frühere wiederkehrende bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle oder andere Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose und atypische mykobakterielle Erkrankungen, Hepatitis B und C und Herpes Zoster, aber ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts)
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening oder oralen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordert
• Aktive Tuberkulose (TB), die innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden muss. Patienten sollten vor Beginn der Studie auf latente Tuberkulose untersucht und bei positivem Ergebnis gemäß den örtlichen Praxisrichtlinien behandelt werden. Patienten, die wegen Tuberkulose behandelt werden und innerhalb von 3 Jahren kein Wiederauftreten auftreten, sind zugelassen
• Primärer oder sekundärer Immundefekt (in der Vorgeschichte oder derzeit aktiv)
• Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung, bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden (einschließlich hämatologischer bösartiger Erkrankungen und solider Tumoren, mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Karzinomen in situ des Gebärmutterhalses, die herausgeschnitten und geheilt wurden)
• Schwangere oder stillende Mütter
• Patienten mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Vorgeschichte von Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
• Serumkreatinin > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) bei weiblichen Patienten und > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) bei männlichen Patienten. Patienten, deren Serumkreatininwerte die Grenzwerte überschreiten, können für die Studie in Frage kommen, wenn ihre geschätzten glomerulären Filtrationsraten (GFR) > 30 sind.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin > 1,5 ULN
• Thrombozytenzahl < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hämoglobin < 85 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Weiße Blutkörperchen < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absolute Neutrophilenzahl < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absolute Lymphozytenzahl < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positiver Hepatitis-BsAg- oder Hepatitis-C-Antikörper