Ixekizumab för hantering av refraktär icke-infektiös uveit: en studie med bevis för konceptet

Inklusionskriterier:

1. Minst 18 år
2. Diagnos av icke-infektiös intermediär, bakre, panuveit eller kronisk steroidberoende främre uveit
3. Fel på minst ett klassiskt syntetiskt DMARD inklusive metotrexat, mykofenolat, cyklosporin, azatioprin, cyklofosfamid och/eller minst ett anti-TNF-medel inklusive Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab eller Certolizumab
4. Aktiv sjukdom vid screeningbesök

5. Minst en av följande parametrar i minst ett öga:

   • aktiva inflammatoriska korioretinala och/eller inflammatoriska vaskulära skador på näthinnan
   • ≥ 1+ glasaktig dis (Nussenblatt-kriterier)
   • ≥ 2+ främre kammarceller (National Eye Institute/Standardization of Uveit Nomenclature criteria)
   • Cystoid makulaödem, sett på optisk koherenstomografi och/eller fluoresceinangiografi
   • FA-läckagemönster som av utredarna bedöms tyda på aktiv intermediär, bakre och panuveit, inklusive optisk disk, vaskulära retinala och makulära läckor
   • Aktiv snowbanking

Exklusions kriterier:

• Förekomsten av endast akut främre uveit.
• Serpiginös koroidopati
• Patient med tidigare otillräckligt svar på höga doser orala kortikosteroider (> 60 mg prednison)
• Person med bekräftad eller misstänkt infektiös uveit
• Patienter med intraokulärt tryck på ≥ 25 mmHg eller tecken på optisk nervskada
• Hornhinnan eller linsens opacitet som förhindrar adekvat oftalmisk utvärdering.
• Patienter som sannolikt kommer att genomgå kataraktoperationer under försökets varaktighet.
• Patienter med bästa korrigerade synskärpa (BCVA) mindre än 20 bokstäver (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

• Dos av samtidig immunsuppressiv terapi vid baslinjebesöket:

  • Metotrexat (MTX) ˃ 25 mg per vecka
  • Cyklosporin ˃ 4 mg/kg per dag
  • Mykofenolatmofetil ˃ 3 gram per dag eller ett läkemedel motsvarande mykofenolatmofetil (t.ex. mykofenolsyra) i en motsvarande dos som godkänts av den medicinska monitorn.
  • Azatioprin ˃ 175 mg per dag
  • Takrolimus (oral formulering) > 8 mg per dag
• Om man går in i studien med 1 samtidig immunsuppressiv behandling, har dosen ökats inom de senaste 28 dagarna före baslinjebesöket.
• Försökspersonen har fått Retisert® (implantat) inom 3 år före baslinjebesöket eller som har haft komplikationer relaterade till enheten. Försökspersonen har fått Retisert® (implantat) borttaget inom 90 dagar före baslinjebesöket eller har haft komplikationer relaterade till avlägsnandet av enheten
• Försökspersonen har fått intraokulära eller periokulära kortikosteroider inom 30 dagar före baslinjebesöket
• Patient med proliferativ eller svår icke-proliferativ diabetisk retinopati eller kliniskt signifikant makulaödem på grund av diabetisk retinopati
• Person med neovaskulär/våt åldersrelaterad makuladegeneration
• Patient med abnormitet i vitreo-retinal gränssnitt (d.v.s. vitreomakulär dragkraft, epiretinala membran, etc.) med potential för makulär strukturell skada oberoende av den inflammatoriska processen, anses makulär patologi av en retinalspecialist vara en potentiell medgrundare av patientens visuella skärpa minskning
• Person med allvarlig glasaktig dis som förhindrar visualisering av ögonbotten vid baslinjebesöket
• Försökspersonen har fått Ozurdex® (dexametasonimplantat) inom 6 månader före baslinjebesöket
• Försökspersonen har fått intravitreal anti-VEGF-behandling inom 45 dagar efter Baseline-besöket för Lucentis® (ranibizumab) eller Avastin® (bevacizumab) eller inom 60 dagar efter Baseline-besöket för anti-VEGF Trap (aflibercept)
• Försökspersonen har fått intravitrealt metotrexat inom 90 dagar före baslinjebesöket
• Patient på systemisk kolsyraanhydrashämmare inom 1 vecka före screeningbesöket
• Person med makulaödem som enda tecknet på uveit
• Person med en historia av sklerit
• Personer med intolerans mot höga doser orala kortikosteroider (motsvarande oralt prednison 1 mg/kg/dag eller 60 till 80 mg/dag)
• Patient på cyklofosfamid inom 30 dagar före baslinjebesöket
• Deltagande i andra kliniska prövningar av läkemedel eller enheter inom 30 dagar före dag 0 eller planerar att delta i andra kliniska prövningar av läkemedel eller enheter inom 180 dagar efter 48 veckor efter dag 0. Detta inkluderar både okulära och icke-okulära kliniska prövningar
• Stor operation inom 8 veckor före screening eller planerad större operation inom 6 månader efter randomisering
• Behandling med intravenöst gammaglobulin eller plasmaferes under försökets gång
• Immunisering med ett levande/försvagat vaccin inom 4 veckor före baslinjen
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humana, humaniserade monoklonala antikroppar
• Tidigare historia av Crohns kolit eller ulcerös kolit
• Bevis på allvarlig okontrollerad samtidig kardiovaskulär sjukdom, nervsystemet, lung (inklusive obstruktiv lungsjukdom), njur-, lever-, endokrina (inklusive okontrollerad diabetes mellitus) eller gastrointestinala sjukdomar (inklusive komplicerad divertikulit, leversjukdom eller magsår)
• Känd aktiv pågående eller historia av återkommande bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller andra infektioner (inklusive men inte begränsat till tuberkulos och atypisk mykobakteriell sjukdom, hepatit B och C, och herpes zoster, men exklusive svampinfektioner i nagelbäddar)
• Varje större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika inom 4 veckor efter screening eller orala antibiotika inom 2 veckor före screening
• Aktiv tuberkulos (TB) som kräver behandling under de senaste 3 åren. Patienter bör screenas för latent TB och, om de är positiva, behandlas enligt lokala riktlinjer innan prövningen påbörjas. Patienter som behandlas för tuberkulos utan återfall på 3 år är tillåtna
• Primär eller sekundär immunbrist (historik av eller för närvarande aktiv)
• Bevis på aktiv malign sjukdom, maligniteter diagnostiserade under de senaste 5 åren (inklusive hematologiska maligniteter och solida tumörer, förutom basal- och skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har skurits ut och botats)
• Gravida kvinnor eller ammande mödrar
• Patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod
• Historik av alkohol-, drog- eller kemikaliemissbruk inom 1 år före screening.
• Serumkreatinin > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvinnliga patienter och > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos manliga patienter. Patienter med serumkreatininvärden som överskrider gränsvärdena kan vara berättigade till studien om deras uppskattade glomerulära filtrationshastighet (GFR) är >30.
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin > 1,5 ULN
• Trombocytantal < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Vita blodkroppar < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absolut antal neutrofiler < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absolut antal lymfocyter < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positiv hepatit BsAg eller hepatit C-antikropp