Ixekizumab per la gestione dell'uveite non infettiva refrattaria: uno studio proof-of-concept

Criterio di inclusione:

1. Almeno 18 anni di età
2. Diagnosi di uveite anteriore non infettiva intermedia, posteriore, panuveite o cronica steroido-dipendente
3. Fallimento di almeno un DMARD sintetico classico tra cui metotrexato, micofenolato, ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamide e/o almeno un agente anti-TNF tra cui Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab o Certolizumab
4. Malattia attiva alla visita di screening

5. Almeno 1 dei seguenti parametri in almeno un occhio:

   • lesioni vascolari corioretiniche infiammatorie attive e/o retiniche infiammatorie attive
   • ≥ 1+ opacità vitreale (criteri Nussenblatt)
   • ≥ 2+ cellule della camera anteriore (criteri della nomenclatura del National Eye Institute/Standardization of Uveitis)
   • Edema maculare cistoide, visibile alla tomografia a coerenza ottica e/o all'angiografia con fluoresceina
   • Modello di perdita di FA ritenuto dagli investigatori indicativo di panuveite attiva intermedia, posteriore e, comprese perdite del disco ottico, vascolari retiniche e maculari
   • Snowbanking attivo

Criteri di esclusione:

• La presenza di sola uveite anteriore acuta.
• Coroidopatia serpiginosa
• Soggetto con precedente risposta inadeguata a corticosteroidi orali ad alte dosi (> 60 mg di prednisone)
• Soggetto con uveite infettiva confermata o sospetta
• Pazienti con pressione intraoculare ≥ 25 mmHg o evidenza di lesione del nervo ottico
• Opacità della cornea o del cristallino che preclude un'adeguata valutazione oftalmica.
• Pazienti che potrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico di cataratta durante la durata dello studio.
• Pazienti con migliore acuità visiva corretta (BCVA) inferiore a 20 lettere (studio sulla retinopatia diabetica sul trattamento precoce)

• Dose della terapia immunosoppressiva concomitante alla visita basale:

  • Metotrexato (MTX) ˃ 25 mg a settimana
  • Ciclosporina ˃ 4 mg/kg al giorno
  • Micofenolato mofetile ˃ 3 grammi al giorno o farmaco equivalente al micofenolato mofetile (es. acido micofenolico) ad una dose equivalente approvata dal monitor medico.
  • Azatioprina ˃ 175 mg al giorno
  • Tacrolimus (formulazione orale) > 8 mg al giorno
• Se si entra nello studio con 1 terapia immunosoppressiva concomitante, la dose è stata aumentata negli ultimi 28 giorni prima della visita basale.
• Il soggetto ha ricevuto Retisert® (impianto) nei 3 anni precedenti la visita di riferimento o ha avuto complicazioni correlate al dispositivo. Al soggetto è stato rimosso Retisert® (impianto) entro 90 giorni prima della visita basale o ha avuto complicazioni legate alla rimozione del dispositivo
• Il soggetto ha ricevuto corticosteroidi intraoculari o perioculari nei 30 giorni precedenti la visita basale
• Soggetto con retinopatia diabetica proliferativa o non proliferativa grave o edema maculare clinicamente significativo dovuto a retinopatia diabetica
• Soggetto con degenerazione maculare neovascolare/umida legata all'età
• Soggetto con anomalia dell'interfaccia vitreo-retinica (cioè trazione vitreomaculare, membrane epiretiniche, ecc.) con potenziale danno strutturale maculare indipendente dal processo infiammatorio, ritenuto che la patologia maculare sia ritenuta da uno specialista della retina un potenziale cofondatore della capacità visiva del paziente riduzione dell'acutezza
• Soggetto con grave opacità del vitreo che preclude la visualizzazione del fondo alla visita basale
• Il soggetto ha ricevuto Ozurdex® (impianto di desametasone) entro 6 mesi prima della visita basale
• Il soggetto ha ricevuto terapia intravitreale anti-VEGF entro 45 giorni dalla visita basale per Lucentis® (ranibizumab) o Avastin® (bevacizumab) o entro 60 giorni dalla visita basale per anti-VEGF Trap (aflibercept)
• Il soggetto ha ricevuto metotrexato intravitreale nei 90 giorni precedenti la visita basale
• Soggetto in trattamento con inibitore sistemico dell'anidrasi carbonica entro 1 settimana prima della visita di screening
• Soggetto con edema maculare come unico segno di uveite
• Soggetto con una storia di sclerite
• Soggetti con intolleranza ai corticosteroidi orali ad alte dosi (equivalenti a prednisone orale 1 mg/kg/giorno o da 60 a 80 mg/giorno)
• Soggetto trattato con ciclofosfamide entro 30 giorni prima della visita di riferimento
• Partecipazione ad altri studi clinici sperimentali su farmaci o dispositivi entro 30 giorni prima del Giorno 0 o pianificazione di partecipare ad altri studi clinici sperimentali su farmaci o dispositivi entro 180 giorni successivi alle 48 settimane dopo il Giorno 0. Ciò include studi clinici sia oculari che non oculari
• Intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima dello screening o intervento chirurgico maggiore pianificato entro 6 mesi dalla randomizzazione
• Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa o plasmaferesi nel corso dello studio
• Immunizzazione con un vaccino vivo/attenuato entro 4 settimane prima del basale
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umani umanizzati
• Anamnesi pregressa di colite di Crohn o colite ulcerosa
• Evidenza di grave malattia concomitante non controllata cardiovascolare, del sistema nervoso, polmonare (inclusa la malattia polmonare ostruttiva), renale, epatica, endocrina (incluso diabete mellito non controllato) o gastrointestinale (inclusa diverticolite complicata, malattia epatica o ulcera peptica)
• Nota attiva o storia di infezioni ricorrenti batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo (incluse ma non limitate a tubercolosi e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, ma escluse le infezioni fungine del letto ungueale)
• Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda ospedalizzazione o trattamento con antibiotici per via endovenosa entro 4 settimane dallo screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening
• Tubercolosi attiva (TBC) che ha richiesto trattamento nei 3 anni precedenti. I pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi latente e, se positivi, trattati seguendo le linee guida della pratica locale prima di iniziare lo studio. Sono ammessi i pazienti trattati per tubercolosi senza recidiva entro 3 anni
• Immunodeficienza primaria o secondaria (storia di o attualmente attiva)
• Evidenza di malattia maligna attiva, neoplasie diagnosticate negli ultimi 5 anni (comprese neoplasie ematologiche e tumori solidi, ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamoso della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina che è stato asportato e curato)
• Donne incinte o madri che allattano
• Pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace
• Storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening.
• Creatinina sierica > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) nei pazienti di sesso femminile e > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) nei pazienti di sesso maschile. I pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti possono essere idonei allo studio se i loro tassi di filtrazione glomerulare (GFR) stimati sono > 30.
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale > 1,5 ULN
• Conta piastrinica < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Emoglobina < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Globuli bianchi < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Conta assoluta dei neutrofili < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Conta assoluta dei linfociti < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positivo agli anticorpi dell'epatite BsAg o dell'epatite C