Ixekizumab til behandling af refraktær ikke-infektiøs uveitis: et bevis-of-koncept-studie

Inklusionskriterier:

1. Mindst 18 år
2. Diagnose af ikke-infektiøs mellemliggende, posterior, panuveitis eller kronisk steroidafhængig anterior uveitis
3. Svigt af mindst én klassisk syntetisk DMARD inklusive Methotrexat, Mycophenolat, Cyclosporin, Azathioprin, Cyclophosphamid og/eller mindst ét ​​anti-TNF-middel inklusive Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Golimumab eller Certolizumab
4. Aktiv sygdom ved screeningsbesøg

5. Mindst 1 af følgende parametre i mindst ét ​​øje:

   • aktive inflammatoriske chorioretinale og/eller inflammatoriske retinale vaskulære læsioner
   • ≥ 1+ glasagtig uklarhed (Nussenblatt-kriterier)
   • ≥ 2+ forkammerceller (National Eye Institute/Standardization of Uveitis Nomenclature criteria)
   • Cystoid makulaødem, set på optisk kohærenstomografi og/eller fluoresceinangiografi
   • FA-lækagemønster, der af efterforskere anses for at tyde på aktiv intermediær, posterior og panuveitis, herunder optisk disk, retinal vaskulær og makulær lækage
   • Aktiv snebankning

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelsen af ​​kun akut anterior uveitis.
• Serpiginøs choroidopati
• Person med tidligere utilstrækkelig respons på højdosis orale kortikosteroider (> 60 mg prednison)
• Person med bekræftet eller mistænkt infektiøs uveitis
• Patienter med intraokulært tryk på ≥ 25 mmHg eller tegn på optisk nerveskade
• Hornhinde- eller linseopacitet, der udelukker tilstrækkelig oftalmisk evaluering.
• Patienter, der sandsynligvis vil gennemgå en operation for grå stær i løbet af forsøget.
• Patienter med bedst korrigeret synsskarphed (BCVA) mindre end 20 bogstaver (tidlig behandling af diabetes retinopati undersøgelse)

• Dosis af samtidig immunsuppressiv behandling ved baseline-besøget:

  • Methotrexat (MTX) ˃ 25 mg om ugen
  • Cyclosporin ˃ 4 mg/kg pr. dag
  • Mycophenolatmofetil ˃ 3 gram om dagen eller et lægemiddel svarende til mycophenolatmofetil (f.eks. mycophenolsyre) i en tilsvarende dosis godkendt af den medicinske monitor.
  • Azathioprin ˃ 175 mg pr. dag
  • Tacrolimus (oral formulering) > 8 mg pr. dag
• Hvis man går ind i studiet på 1 samtidig immunsuppressiv behandling, er dosis blevet øget inden for de sidste 28 dage før baseline besøg.
• Forsøgsperson har modtaget Retisert® (implantat) inden for 3 år før baseline-besøget, eller som har haft komplikationer relateret til enheden. Forsøgsperson har fået fjernet Retisert® (implantat) inden for 90 dage før baseline-besøget eller har haft komplikationer i forbindelse med fjernelse af enheden
• Forsøgspersonen har modtaget intraokulære eller periokulære kortikosteroider inden for 30 dage før baseline-besøget
• Person med proliferativ eller svær ikke-proliferativ diabetisk retinopati eller klinisk signifikant makulaødem på grund af diabetisk retinopati
• Person med neovaskulær/våd aldersrelateret makuladegeneration
• Person med unormal vitreo-retinal grænseflade (dvs. vitreomakulær trækkraft, epiretinale membraner osv.) med potentiale for makulær strukturel skade uafhængigt af den inflammatoriske proces, anses makulær patologi af en retinal specialist for at være en potentiel medstifter af patientens visuelle reduktion af skarphed
• Person med alvorlig glasagtig uklarhed, der udelukker visualisering af fundus ved baseline-besøget
• Forsøgspersonen har modtaget Ozurdex® (dexamethasonimplantat) inden for 6 måneder før baseline-besøget
• Forsøgspersonen har modtaget intravitreal anti-VEGF-behandling inden for 45 dage efter baseline-besøget for Lucentis® (ranibizumab) eller Avastin® (bevacizumab) eller inden for 60 dage efter baseline-besøget for anti-VEGF Trap (aflibercept)
• Forsøgspersonen har modtaget intravitreal methotrexat inden for 90 dage før baseline-besøget
• Forsøgsperson på systemisk kulsyreanhydrasehæmmer inden for 1 uge før screeningsbesøg
• Person med makulaødem som eneste tegn på uveitis
• Person med en historie med scleritis
• Personer med intolerance over for højdosis orale kortikosteroider (svarende til oral prednison 1 mg/kg/dag eller 60 til 80 mg/dag)
• Forsøgsperson på cyclophosphamid inden for 30 dage før baseline-besøget
• Deltagelse i andre kliniske forsøg med lægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før dag 0 eller planlægger at deltage i andre kliniske forsøg med lægemiddel eller udstyr inden for 180 dage efter 48 uger efter dag 0. Dette omfatter både okulære og ikke-okulære kliniske forsøg
• Større operation inden for 8 uger før screening eller planlagt større operation inden for 6 måneder efter randomisering
• Behandling med intravenøs gammaglobulin eller plasmaferese i løbet af forsøget
• Immunisering med en levende/svækket vaccine inden for 4 uger før baseline
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede monoklonale antistoffer
• Tidligere historie med Crohns colitis eller colitis ulcerosa
• Tegn på alvorlig ukontrolleret samtidig kardiovaskulær sygdom, nervesystem, lunge (herunder obstruktiv lungesygdom), nyre-, lever-, endokrin (inklusive ukontrolleret diabetes mellitus) eller gastrointestinal sygdom (herunder kompliceret diverticulitis, leversygdom eller mavesår)
• Kendt aktiv aktuel eller historie med tilbagevendende bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle eller andre infektioner (herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose og atypisk mykobakteriel sygdom, hepatitis B og C, og herpes zoster, men undtagen svampeinfektioner i neglesenge)
• Enhver større episode af infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika inden for 4 uger efter screening eller orale antibiotika inden for 2 uger før screening
• Aktiv tuberkulose (TB), der kræver behandling inden for de seneste 3 år. Patienter skal screenes for latent tuberkulose og, hvis de er positive, behandles i overensstemmelse med lokale retningslinjer før påbegyndelse af forsøget. Patienter behandlet for tuberkulose uden gentagelse i 3 år er tilladt
• Primær eller sekundær immundefekt (historie om eller aktuelt aktiv)
• Tegn på aktiv malign sygdom, maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 5 år (herunder hæmatologiske maligniteter og solide tumorer, undtagen basal- og pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet skåret ud og helbredt)
• Gravide kvinder eller ammende mødre
• Patienter med reproduktionspotentiale, der ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode
• Anamnese med alkohol-, stof- eller kemikaliemisbrug inden for 1 år før screening.
• Serumkreatinin > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvindelige patienter og > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos mandlige patienter. Patienter med serumkreatininværdier, der overstiger grænserne, kan være kvalificerede til undersøgelsen, hvis deres estimerede glomerulære filtrationshastigheder (GFR) er >30.
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin > 1,5 ULN
• Blodpladeantal < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hæmoglobin < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Hvide blodlegemer < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absolut neutrofilantal < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absolut lymfocyttal < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positivt hepatitis BsAg eller hepatitis C antistof