Průzkumná studie A-337 při zvládání fází eskalace a expanze maligních pevných dávek (A-337)

Kritéria pro zařazení:

• 18-75 let, všechna pohlaví
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými zhoubnými solidními nádory, u kterých selhala standardní léčba, nemají standardní léčebné možnosti nebo nejsou v této fázi vhodní pro standardní léčbu.
• Interval mezi první dávkou hodnoceného léku a předchozím velkým chirurgickým zákrokem, léčbou zdravotnickým zařízením nebo lokální radioterapií byl nejméně 28 dní. alespoň 21 dní mezi první dávkou hodnoceného léčiva a předchozí cytotoxickou chemoterapií, imunoterapií nebo biologickými látkami; Nejméně 14 dní mezi první dávkou hodnoceného léku a předchozí endokrinoterapií související s nádorem a menším chirurgickým zákrokem; Interval mezi první dávkou zkoumaného léku a cílenými léky s malou molekulou byl alespoň 21 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší; Nejméně 14denní interval mezi první dávkou hodnoceného léku a antineoplastickými tradičními čínskými léky.
• Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí na základě RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• Pacienti jsou ochotni poskytnout archivní nádorovou tkáň nebo podstoupit biopsii čerstvé tkáně.
• Délka života je minimálně 3 měsíce.

• Mít dostatečnou funkční rezervu orgánů a kostní dřeně, definovanou takto:

  1. Krevní rutina (upravená bez podpory růstového faktoru, krevní transfuze nebo jiných léků během 2 týdnů před screeningem) ANC ≥ 1,5 × 109 /L, PLT ≥ 75 × 109/L, HGB ≥ 90 g/L
  2. jaterní parametry:TBIL ≤ 1,5 × ULN Pro pacienty s jaterními metastázami nebo s Gilbertovým syndromem v anamnéze/suspektním onemocněním, TBIL ≤ 3 × ULN Pro pacienty bez jaterních metastáz, ALT ≤ 2,5 × ULN, AST ≤ 2,5 × ULN Pro pacienty s jaterními metastázami ,ALT nebo AST ≤ 5 × ULN
  3. funkce ledvin:Cr≤ 1,5×ULN nebo CrCl≥ 45 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
  4. koagulační funkce:APTT≤ 1,5 × ULN, INR≤ 1,5 × ULN. Pacienti, kteří byli v terapeutickém okně pro dlouhodobé užívání antikoagulancií, kteří nesplňovali tato kritéria, mohli být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
• Účastníci jsou schopni poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení:

• Minulé nebo současné zhoubné nádory diagnostikované v posledních 3 letech a/nebo vyžadující léčbu. Kromě kompletně resekovaných bazálních a spinocelulárních karcinomů kůže a jakéhokoli typu in situ.
• Pacienti s metastázami do CNS, pokud metastázy nebyly léčeny a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a bez užívání systémových steroidů ≥ 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu.

• Pacienti s podezřením nebo potvrzeným imunokompromitováním:

  1. Pacienti s HIV
  2. Pacienti vyžadující systémovou nebo lokální léčbu systémovými steroidy nebo jakýmkoli imunomodulačním lékem (na úrovni, která vede k systémovému účinku dávky).Např. Vysoké dávky perorálních nebo intravenózních steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu nebo methotrexátu > 15 mg jednou týdně.
  3. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění s potenciální recidivou (např. zánětlivé onemocnění střev, idiopatická trombocytopenická purpura, lupus erythematodes, autohemolytická anémie, sklerodermie, těžká psoriáza, revmatoidní artritida). Výjimkou jsou pacienti s diabetem I. typu, hypotyreózou je zvládnutelné hormonální substituční terapií, kožními onemocněními (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo dětským astmatem/alergií, které vymizely bez jakéhokoli zásahu v dospělosti.
  4. Pacienti s alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo transplantací orgánů (kromě transplantace rohovky)
  5. Jakýkoli jiný stav, o kterém zkoušející usoudil, že vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku v důsledku imunomodulační léčby.

• Protinádorová terapie, včetně hormonální terapie, biologické terapie, buněčné terapie nebo radiační terapie, byla podávána během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou následujících případů:

  1. Hormonální léčba rakoviny prostaty pomocí agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH).
  2. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce

• Účastníci s jakýmkoliv onemocněním, zdravotním stavem nebo sociálním faktorem, u kterých výzkumník usoudil, že pravděpodobně ovlivní výsledky studie nebo dodržování, byli ze studie vyloučeni podle protokolu:

  1. Nekontrolovaná akutní infekce nebo potvrzená bakteriémie.
  2. Pacienti s HIV nebo HBV a počtem kopií HBV > 1000/ml nebo titrem HBV DNA > 200 IU/ml. A pacienti s HCV.
  3. Těžká dušnost, plicní insuficience nebo kontinuální oxygenoterapie.
  4. Pacienti byli klasifikováni jako New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4 nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
  5. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka nebo jiné kardiovaskulární příhody stupně III nebo vyšší se vyskytly během 6 měsíců před podáním dávky.
  6. Těžká arytmie nebo nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 180 mmHg a diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo diabetes mellitus.
• Pacienti s nekontrolovanou systémovou infekcí.
• Pacienti s pozitivní protilátkou proti treponema pallidum.
• Pacienti, kteří podstoupili velké chirurgické zákroky (kraniotomie, thorakotomie nebo laparotomie) nebo kteří měli nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před podáním první dávky hodnoceného léku, s výjimkou postupů jehlové biopsie.
• Pacienti se závislostí na alkoholu nebo drogách.
• Pacienti s duševními poruchami, včetně epilepsie nebo demence, nebo špatnou adherencí.
• Pacienti s typy nádorů neepiteliálního původu.
• Pacienti, kteří dostávali terapii EpCAM protilátek, CD3 duální protilátkové třídy nebo CAR-T.
• Pacienti, kteří se po předchozí antineoplastické léčbě (kromě alopecie) nezotabili na toxicitu stupně 1 nebo nižší (CTCAE 5,0). Pacienti, kteří se po radioterapii nezotabili na stupeň 1 nebo nižší (CTCAE 5,0) (kromě žádného účinku).
• Těhotné (pozitivní těhotenský test), kojící ženy.Ženy ve fertilním věku, které nesouhlasily s užíváním antikoncepce alespoň 3 měsíce po podpisu informovaného souhlasu do ukončení studie.Ženy ve fertilním věku měly pozitivní HCG test do 7. dnů před prvním dnem léčby.
• Muži, kteří nesouhlasili s užíváním antikoncepce po dobu alespoň 3 měsíců po podpisu informovaného souhlasu do konce studie (kromě chirurgické sterilizace)
• Pacienti s alergií na studované léčivo nebo jeho pomocné látky.
• Pacienti, kteří byli zkoušejícím považováni za nezpůsobilé pro tuto studii.