Eine explorative Studie zu A-337 bei der Behandlung von Eskalations- und Expansionsphasen bösartiger fester Dosen (A-337)

Einschlusskriterien:

• 18-75 Jahre, alle Geschlechter
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, bei denen die Standardbehandlung versagt hat, über keine Standardbehandlungsmöglichkeiten verfügen oder in diesem Stadium nicht für eine Standardbehandlung geeignet sind.
• Der Zeitraum zwischen der ersten Dosis des Prüfpräparats und einer früheren größeren Operation, einer Behandlung mit einem Medizinprodukt oder einer lokalen Strahlentherapie betrug mindestens 28 Tage. Mindestens 21 Tage zwischen der ersten Dosis des Prüfpräparats und einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischen Wirkstoffen; Mindestens 14 Tage zwischen der ersten Dosis des Prüfpräparats und einer früheren tumorbedingten Endokrinotherapie und kleineren chirurgischen Eingriffen; Der Abstand zwischen der ersten Dosis des Prüfpräparats und den auf kleine Moleküle abzielenden Arzneimitteln betrug mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; Mindestens 14 Tage Abstand zwischen der ersten Dosis des Prüfpräparats und antineoplastischen traditionellen chinesischen Arzneimitteln.
• Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion auf Basis von RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• Die Patienten sind bereit, archiviertes Tumorgewebe zur Verfügung zu stellen oder sich einer frischen Gewebebiopsie zu unterziehen.
• Die Lebenserwartung beträgt mindestens 3 Monate.

• Über eine ausreichende Funktionsreserve der Organe und des Knochenmarks verfügen, die wie folgt definiert ist:

  1. Blutuntersuchung (korrigiert ohne Wachstumsfaktorunterstützung, Bluttransfusion oder andere Medikamente innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening) ANC ≥ 1,5 × 109/l, PLT ≥ 75 × 109/l, HGB ≥ 90 g/l
  2. Leberparameter: TBIL ≤ 1,5 × ULN Für Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom/Krankheitsverdacht in der Vorgeschichte, TBIL ≤ 3 × ULN Für Patienten ohne Lebermetastasen, ALT ≤ 2,5 × ULN, AST ≤ 2,5 × ULN Für Patienten mit Lebermetastasen ,ALT oder AST ≤ 5 × ULN
  3. Nierenfunktion: Cr≤ 1,5×ULN oder CrCl≥ 45 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
  4. Gerinnungsfunktion: APTT≤ 1,5 × ULN, INR≤ 1,5 × ULN. Patienten, die sich im therapeutischen Fenster für die Langzeitanwendung von Antikoagulanzien befanden und diese Kriterien nicht erfüllten, konnten nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
• Die Teilnehmer sind in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Früherer oder aktueller bösartiger Tumor, der in den letzten 3 Jahren diagnostiziert wurde und/oder eine Behandlung erforderte. Mit Ausnahme der vollständig resezierten Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut und aller Arten in situ.
• Patienten mit ZNS-Metastasen, es sei denn, die Metastasen wurden behandelt und waren für mindestens 4 Wochen stabil und ohne Einnahme systemischer Steroide ≥ 10 mg Prednison/Tag oder eines Äquivalents.

• Patienten mit Verdacht oder bestätigter Immunschwäche:

  1. Patienten mit HIV
  2. Patienten, die eine systemische oder lokale Behandlung mit systemischen Steroiden oder anderen immunmodulatorischen Arzneimitteln benötigen (in einer Menge, die zu einer systemischen Dosiswirkung führt). Z. B. Hochdosierte orale oder intravenöse Steroide > 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent oder Methotrexat > 15 mg einmal wöchentlich. Topische, inhalative oder topische Anwendung von Steroiden zulassen (in Mengen, von denen nicht angenommen wird, dass sie systemische Dosiseffekte verursachen);
  3. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit potenziellem Wiederauftreten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Lupus erythematodes, autohämolytische Anämie, Sklerodermie, schwere Psoriasis, rheumatoide Arthritis). Ausnahmen sind Patienten mit Typ-I-Diabetes und Hypothyreose sind mit einer Hormonersatztherapie beherrschbar, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keiner systemischen Behandlung bedürfen, oder Asthma/Allergien im Kindesalter, die im Erwachsenenalter ohne Intervention abgeklungen sind.
  4. Patienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation)
  5. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten infolge der immunmodulatorischen Therapie einem inakzeptablen Risiko aussetzt.

• Eine Krebstherapie, einschließlich Hormontherapie, biologische Therapie, Zelltherapie oder Strahlentherapie, wurde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht, außer in den folgenden Fällen:

  1. Hormontherapie bei Prostatakrebs mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten.
  2. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva

• Teilnehmer mit einer Krankheit, einem Gesundheitszustand oder einem sozialen Faktor, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienergebnisse oder die Einhaltung wahrscheinlich beeinflussen könnte, wurden gemäß dem Protokoll von der Studie ausgeschlossen:

  1. Unkontrollierte akute Infektion oder bestätigte Bakteriämie.
  2. Patienten mit HIV oder HBV und einer HBV-Kopienzahl > 1000/ml oder einem HBV-DNA-Titer > 200 IE/ml. Und Patienten mit HCV.
  3. Schwere Dyspnoe, Lungeninsuffizienz oder kontinuierliche Sauerstofftherapie.
  4. Die Patienten wurden der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA) oder der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % zugeordnet.
  5. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse vom Grad III oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der Dosisverabreichung auf.
  6. Schwere Herzrhythmusstörungen oder unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg und diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder Diabetes mellitus.
• Patienten mit unkontrollierter systemischer Infektion.
• Patienten mit positivem Treponema pallidum-Antikörper.
• Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen hatten oder die innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen hatten, mit Ausnahme von Nadelbiopsieverfahren.
• Patienten mit Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
• Patienten mit psychischen Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz, oder schlechter Therapietreue.
• Patienten mit Tumorarten nichtepithelialen Ursprungs.
• Patienten erhielten eine EpCAM-Antikörperklasse, eine CD3-Doppelantikörperklasse oder eine CAR-T-Therapie.
• Patienten, die sich nach einer vorangegangenen antineoplastischen Therapie nicht auf Toxizitätsgrad 1 oder weniger (CTCAE 5,0) erholt haben (außer Alopezie). Patienten, die sich nach Strahlentherapie nicht auf Toxizitätsgrad 1 oder niedriger (CTCAE 5,0) erholt haben (außer keine Wirkung).
• Schwangere (positiver Schwangerschaftstest), stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter, die nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende der Studie mindestens 3 Monate lang nicht damit einverstanden waren, Verhütungsmittel anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter hatten innerhalb von 7 Monaten einen positiven HCG-Test Tage vor dem ersten Behandlungstag.
• Männliche Probanden, die nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende der Studie mindestens 3 Monate lang nicht damit einverstanden waren, Verhütungsmittel anzuwenden (außer chirurgische Sterilisation)
• Patienten mit einer Allergie gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes für diese Studie nicht geeignet waren.