Um estudo exploratório de A-337 no tratamento de fases malignas de escalonamento e expansão de dose sólida (A-337)

Critério de inclusão:

• 18 a 75 anos, todos os sexos
• Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente que falharam no tratamento padrão, não têm opções de tratamento padrão ou não são adequados para o tratamento padrão nesta fase.
• O intervalo entre a primeira dose do medicamento experimental e a cirurgia de grande porte anterior, tratamento com dispositivo médico ou radioterapia local foi de pelo menos 28 dias. Pelo menos 21 dias entre a primeira dose do medicamento experimental e quimioterapia citotóxica anterior, imunoterapia ou agentes biológicos; Pelo menos 14 dias entre a primeira dose do medicamento experimental e endocrinoterapia prévia relacionada ao tumor e pequenas cirurgias; O intervalo entre a primeira dose do medicamento experimental e os medicamentos direcionados a moléculas pequenas foi de pelo menos 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior; Intervalo de pelo menos 14 dias entre a primeira dose do medicamento experimental e dos medicamentos antineoplásicos chineses tradicionais.
• Pacientes com pelo menos uma lesão mensurável com base no RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• Os pacientes estão dispostos a fornecer tecido tumoral de arquivo ou submeter-se a biópsia de tecido fresco.
• A expectativa de vida é de pelo menos 3 meses.

• Ter reserva funcional adequada de órgãos e medula óssea, definida da seguinte forma:

  1. Rotina de sangue (corrigida sem suporte de fator de crescimento, transfusão de sangue ou outra medicação dentro de 2 semanas antes da triagem) CAN ≥ 1,5 × 109 /L,PLT≥ 75×109/L,HGB≥ 90 g/L
  2. parâmetros hepáticos: TBIL ≤ 1,5 × LSN Para pacientes com metástases hepáticas ou história de síndrome de Gilbert/suspeita de doença, TBIL ≤ 3 × LSN Para pacientes sem metástases hepáticas, ALT≤ 2,5 × LSN, AST≤ 2,5 × LSN Para pacientes com metástases hepáticas ,ALT ou AST ≤ 5 ×ULN
  3. função renal: Cr≤ 1,5×ULN ou CrCl≥ 45 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
  4. função de coagulação: APTT≤ 1,5 × ULN,INR≤ 1,5 × ULN. Pacientes que estavam na janela terapêutica para uso prolongado de anticoagulantes e que não atendiam a esses critérios poderiam ser inscritos a critério do investigador.
• Os participantes são capazes de fornecer consentimento informado por escrito e aderir ao protocolo.

Critério de exclusão:

• Tumor maligno passado ou presente diagnosticado nos últimos 3 anos e/ou tratamento necessário. Exceto para os cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados e qualquer tipo in situ.
• Pacientes com metástases no SNC, a menos que as metástases tenham sido tratadas e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e sem uso de esteróides sistêmicos ≥ 10 mg de prednisona/dia ou equivalente.

• Pacientes suspeitos ou confirmados como imunocomprometidos:

  1. Pacientes com HIV
  2. Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico ou local com esteróides sistêmicos ou qualquer medicamento imunomodulador (em um nível que resulte em efeito de dose sistêmico). Esteroides orais ou intravenosos em altas doses > 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente, ou metotrexato > 15 mg uma vez por semana). Permitir o uso tópico, inalado ou tópico de esteroides (em níveis que não se acredita causarem efeitos de dose sistêmicos);
  3. Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com potencial recorrência (por exemplo, doença inflamatória intestinal, púrpura trombocitopênica idiopática, lúpus eritematoso, anemia auto-hemolítica, esclerodermia, psoríase grave, artrite reumatóide). é controlável com terapia de reposição hormonal, doenças de pele (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou asma/alergias infantis que foram resolvidas sem qualquer intervenção na idade adulta.
  4. Pacientes com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos (exceto transplante de córnea)
  5. Qualquer outra condição que foi considerada pelo investigador como colocando o paciente em risco inaceitável como resultado do recebimento de terapia imunomoduladora.

• A terapia anticâncer, incluindo terapia hormonal, terapia biológica, terapia celular ou radioterapia, foi administrada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, exceto nos seguintes casos:

  1. Terapia hormonal para câncer de próstata usando agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH).
  2. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais

• Os participantes com qualquer doença, condição médica ou fator social que foi considerado pelo investigador como suscetível de afetar os resultados do estudo ou a adesão foram excluídos do estudo de acordo com o protocolo:

  1. Infecção aguda não controlada ou bacteremia confirmada.
  2. Pacientes com HIV ou HBV e número de cópias de HBV > 1.000/mL ou título de DNA de HBV > 200 UI/mL. E pacientes com HCV.
  3. Dispneia grave, insuficiência pulmonar ou oxigenoterapia contínua.
  4. Os pacientes foram classificados como classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
  5. Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou outros eventos cardiovasculares de grau III ou superior ocorreram 6 meses antes da administração da dose.
  6. Arritmia grave ou hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mmHg e pressão arterial diastólica > 100 mmHg) ou diabetes mellitus.
• Pacientes com infecção sistêmica não controlada.
• Pacientes com anticorpo treponema pallidum positivo.
• Pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou que tiveram feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas nas 4 semanas anteriores à administração da primeira dose do medicamento experimental, com exceção de procedimentos de biópsia por agulha.
• Pacientes com dependência de álcool ou drogas.
• Pacientes com transtornos mentais, incluindo epilepsia ou demência, ou baixa adesão.
• Pacientes com tipos de tumores de origem não epitelial.
• Os pacientes receberam uma classe de anticorpos EpCAM, uma classe de anticorpos duplos CD3 ou terapia CAR-T.
• Pacientes que não recuperaram para grau 1 ou inferior de toxicidade (CTCAE 5.0) de terapia antineoplásica anterior (exceto alopecia). Pacientes que não recuperaram para grau 1 ou inferior (CTCAE 5.0) após radioterapia (exceto nenhum efeito).
• Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo), lactantes.Mulheres em idade fértil que não concordaram em usar contracepção por pelo menos 3 meses após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até o final do estudo.Mulheres em idade fértil tiveram um teste de HCG positivo dentro de 7 dias antes do primeiro dia de tratamento.
• Indivíduos do sexo masculino que não concordaram em usar contracepção por pelo menos 3 meses após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até o final do estudo (exceto esterilização cirúrgica)
• Pacientes com alergia ao medicamento em estudo ou seus excipientes.
• Pacientes que foram considerados pelo investigador como inelegíveis para este estudo.