Un estudio exploratorio del A-337 en el tratamiento de las fases de expansión y aumento de dosis sólidas malignas (A-337)

Criterios de inclusión:

• 18-75 años, todos los géneros
• Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados histológicamente o citológicamente que no han respondido al tratamiento estándar, no tienen opciones de tratamiento estándar o no son adecuados para el tratamiento estándar en esta etapa.
• El intervalo entre la primera dosis del fármaco en investigación y la cirugía mayor previa, el tratamiento con dispositivos médicos o la radioterapia local fue de al menos 28 días. Al menos 21 días entre la primera dosis del fármaco en investigación y quimioterapia citotóxica, inmunoterapia o agentes biológicos previos; Al menos 14 días entre la primera dosis del fármaco en investigación y la endocrinoterapia y cirugía menor previas relacionadas con el tumor; El intervalo entre la primera dosis del fármaco en investigación y los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas fue de al menos 21 días o 5 semividas, lo que sea más largo; Intervalo de al menos 14 días entre la primera dosis del fármaco en investigación y los medicamentos tradicionales chinos antineoplásicos.
• Pacientes con al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• Los pacientes están dispuestos a proporcionar tejido tumoral de archivo o someterse a una biopsia de tejido fresco.
• La esperanza de vida es de al menos 3 meses.

• Tener una reserva funcional adecuada de órganos y médula ósea, definida de la siguiente manera:

  1. Rutina de sangre (corregida sin soporte de factor de crecimiento, transfusión de sangre u otros medicamentos dentro de las 2 semanas previas a la detección) RAN ≥ 1,5 × 109 /L, PLT≥ 75 × 109/L, HGB≥ 90 g/L
  2. parámetros hepáticos: TBIL ≤ 1,5 × LSN Para pacientes con metástasis hepáticas o antecedentes de síndrome de Gilbert/sospecha de enfermedad, TBIL ≤ 3 × LSN Para pacientes sin metástasis hepáticas, ALT≤ 2,5 × LSN, AST≤ 2,5 × LSN Para pacientes con metástasis hepáticas ,ALT o AST ≤ 5 ×ULN
  3. función renal: Cr≤ 1,5 × LSN o CrCl≥ 45 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
  4. función de coagulación: APTT≤ 1,5 × LSN, INR≤ 1,5 × LSN. Los pacientes que estaban en la ventana terapéutica para el uso prolongado de anticoagulantes y que no cumplían estos criterios podían inscribirse a discreción del investigador.
• Los participantes son capaces de dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Tumor maligno pasado o presente diagnosticado en los últimos 3 años y/o requerido tratamiento. Excepto los cánceres de piel de células basales y escamosas completamente resecados y cualquier tipo in situ.
• Pacientes con metástasis en el SNC, a menos que las metástasis hayan sido tratadas y estables durante al menos 4 semanas y sin tomar esteroides sistémicos ≥ 10 mg de prednisona/día o equivalente.

• Pacientes con sospecha o confirmación de inmunodepresión:

  1. Pacientes con VIH
  2. Pacientes que requieren tratamiento sistémico o local con esteroides sistémicos o cualquier fármaco inmunomodulador (a un nivel que produzca un efecto de dosis sistémica). Esteroides orales o intravenosos en dosis altas > 10 mg/día de prednisona o su equivalente, o metotrexato > 15 mg una vez por semana). Permitir el uso tópico, inhalado o tópico de esteroides (en niveles que no se cree que causen efectos de dosis sistémicas);
  3. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible recurrencia (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso, anemia autohemolítica, esclerodermia, psoriasis grave, artritis reumatoide). Las excepciones son pacientes con diabetes tipo I, hipotiroidismo que es manejable con terapia de reemplazo hormonal, afecciones de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, o asma/alergias infantiles que se han resuelto sin ninguna intervención en la edad adulta.
  4. Pacientes con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos (excepto trasplante de córnea)
  5. Cualquier otra condición que el investigador considere que pone al paciente en riesgo inaceptable como resultado de recibir terapia inmunomoduladora.

• La terapia contra el cáncer, incluida la terapia hormonal, la terapia biológica, la terapia celular o la radioterapia, se administró dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto en los siguientes casos:

  1. Terapia hormonal para el cáncer de próstata con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
  2. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.

• Los participantes con cualquier enfermedad, condición médica o factor social que el investigador consideró que podría afectar los resultados del estudio o la adherencia fueron excluidos del estudio de acuerdo con el protocolo:

  1. Infección aguda no controlada o bacteriemia confirmada.
  2. Pacientes con VIH o VHB y número de copias del VHB > 1000/mL o título de ADN del VHB > 200 UI/mL. Y pacientes con VHC.
  3. Disnea grave, insuficiencia pulmonar o oxigenoterapia continua.
  4. Los pacientes fueron clasificados como clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.
  5. En los 6 meses anteriores a la administración de la dosis se produjeron infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio u otros eventos cardiovasculares de grado III o superior.
  6. Arritmia grave o hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg y presión arterial diastólica > 100 mmHg) o diabetes mellitus.
• Pacientes con infección sistémica no controlada.
• Pacientes con anticuerpos positivos contra treponema pallidum.
• Pacientes que se habían sometido a procedimientos quirúrgicos mayores (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o que tenían heridas, úlceras o fracturas que no habían cicatrizado dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco en investigación, con excepción de los procedimientos de biopsia con aguja.
• Pacientes con dependencia de alcohol o drogas.
• Pacientes con trastornos mentales, incluyendo epilepsia o demencia, o mala adherencia.
• Pacientes con tipos tumorales de origen no epitelial.
• Los pacientes recibieron una clase de anticuerpo EpCAM, una clase de anticuerpo dual CD3 o terapia CAR-T.
• Pacientes que no se recuperaron al grado 1 o menos toxicidad (CTCAE 5.0) de la terapia antineoplásica previa (excepto alopecia). Pacientes que no se recuperaron al grado 1 o menos (CTCAE 5.0) después de la radioterapia (excepto sin efecto).
• Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva), mujeres lactantes. Mujeres en edad fértil que no aceptaron utilizar anticonceptivos durante al menos 3 meses después de firmar el formulario de consentimiento informado hasta el final del estudio. Las mujeres en edad fértil tuvieron una prueba de HCG positiva dentro de los 7 días antes del primer día de tratamiento.
• Sujetos masculinos que no aceptaron utilizar anticonceptivos durante al menos 3 meses después de firmar el formulario de consentimiento informado hasta el final del estudio (excepto esterilización quirúrgica)
• Pacientes con alergia al fármaco del estudio o sus excipientes.
• Pacientes que el investigador consideró no elegibles para este estudio.