Een verkennend onderzoek naar A-337 bij de behandeling van escalatie- en uitbreidingsfasen van kwaadaardige vaste doses (A-337)

Inclusiecriteria:

• 18-75 jaar, alle geslachten
• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumoren bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald, geen standaardbehandelingsopties hebben of in dit stadium niet geschikt zijn voor standaardbehandeling.
• Het interval tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een eerdere grote operatie, behandeling met medische hulpmiddelen of lokale radiotherapie was minimaal 28 dagen. Ten minste 21 dagen tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en eerdere cytotoxische chemotherapie, immuuntherapie of biologische middelen; Ten minste 14 dagen tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en eerdere tumorgerelateerde endocrinotherapie en kleine operaties; Het interval tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en de op kleine moleculen gerichte medicijnen was minstens 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is; Er is een interval van minimaal 14 dagen tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en de traditionele Chinese antineoplastische medicijnen.
• Patiënten met minimaal één meetbare laesie op basis van RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• Patiënten zijn bereid tumorweefsel uit het archief te leveren of een biopsie van vers weefsel te ondergaan.
• De levensverwachting is minimaal 3 maanden.

• Het hebben van voldoende functionele orgaan- en beenmergreserves, als volgt gedefinieerd:

  1. Bloedroutine (gecorrigeerd zonder groeifactorondersteuning, bloedtransfusie of andere medicatie binnen 2 weken vóór screening) ANC ≥ 1,5 × 109 /l, PLT ≥ 75 × 109/l, HGB ≥ 90 g/l
  2. leverparameters:TBIL ≤ 1,5 × ULN Voor patiënten met levermetastasen of een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert/vermoedelijke ziekte,TBIL ≤ 3 ×ULN Voor patiënten zonder levermetastasen,ALT≤ 2,5 ×ULN,AST≤ 2,5 ×ULN Voor patiënten met levermetastasen ,ALT of AST ≤ 5 ×ULN
  3. nierfunctie: Cr≤ 1,5×ULN of CrCl≥ 45 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule)
  4. stollingsfunctie:APTT≤ 1,5 × ULN, INR≤ 1,5 × ULN. Patiënten die zich in het therapeutische venster bevonden voor langdurig gebruik van anticoagulantia en die niet aan deze criteria voldeden, konden naar goeddunken van de onderzoeker worden geïncludeerd.
• Deelnemers zijn in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich aan het protocol te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Kwaadaardige tumor in het verleden of heden, gediagnosticeerd in de afgelopen 3 jaar en/of behandeling vereist. Met uitzondering van de volledig gereseceerde basale en plaveiselcelkanker en elk type in situ.
• Patiënten met metastasen in het CZS, tenzij de metastasen gedurende ten minste 4 weken behandeld en stabiel waren en zonder systemische steroïden ≥ 10 mg prednison/dag of equivalent te gebruiken.

• Patiënten bij wie een vermoeden bestaat of bevestigd is dat ze een verzwakt immuunsysteem hebben:

  1. Patiënten met HIV
  2. Patiënten die systemische of lokale behandeling nodig hebben met systemische steroïden of een immunomodulerend geneesmiddel (op een niveau dat resulteert in een systemisch dosiseffect). Bijv. Hoge dosis orale of intraveneuze steroïden > 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan, of methotrexaat > 15 mg eenmaal per week). Sta plaatselijk, geïnhaleerd of plaatselijk gebruik van steroïden toe (op niveaus waarvan niet wordt aangenomen dat ze systemische dosiseffecten veroorzaken);
  3. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met potentieel recidief (bijv. inflammatoire darmziekte, idiopathische trombocytopenische purpura, lupus erythematosus, autohemolytische anemie, sclerodermie, ernstige psoriasis, reumatoïde artritis). Uitzonderingen zijn patiënten met diabetes type I, hypothyreoïdie die is beheersbaar met hormoonsubstitutietherapie, huidaandoeningen (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of astma/allergieën bij kinderen die zonder enige tussenkomst op volwassen leeftijd zijn verdwenen.
  4. Patiënten met een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie)
  5. Elke andere aandoening waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze voor de patiënt een onaanvaardbaar risico met zich meebrengt als gevolg van het ontvangen van immunomodulerende therapie.

• Antikankertherapie, waaronder hormoontherapie, biologische therapie, cellulaire therapie of bestralingstherapie, werd toegediend binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, behalve in de volgende gevallen:

  1. Hormonale therapie voor prostaatkanker met behulp van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) -agonisten.
  2. Hormoonsubstitutietherapie of orale anticonceptiva

• Deelnemers met een ziekte, medische aandoening of sociale factor waarvan de onderzoeker oordeelde dat deze waarschijnlijk de onderzoeksresultaten of therapietrouw zou beïnvloeden, werden uitgesloten van het onderzoek volgens het protocol:

  1. Ongecontroleerde acute infectie of bevestigde bacteriëmie.
  2. Patiënten met HIV of HBV, en HBV-kopieaantal > 1000/ml of HBV DNA-titer > 200 IE/ml. En patiënten met HCV.
  3. Ernstige kortademigheid, longinsufficiëntie of continue zuurstoftherapie.
  4. De patiënten werden geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4 of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%.
  5. Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte of TIA, of andere cardiovasculaire voorvallen van graad III of hoger, traden op binnen 6 maanden vóór toediening van de dosis.
  6. Ernstige aritmie of ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 180 mmHg en diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of diabetes mellitus.
• Patiënten met ongecontroleerde systemische infectie.
• Patiënten met positief treponema pallidum-antilichaam.
• Patiënten die grote chirurgische ingrepen hadden ondergaan (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of die niet-genezen wonden, zweren of fracturen hadden binnen 4 weken vóór de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van naaldbiopsieprocedures.
• Patiënten met alcohol- of drugsverslaving.
• Patiënten met psychische stoornissen, waaronder epilepsie of dementie, of een slechte therapietrouw.
• Patiënten met tumortypes van niet-epitheliale oorsprong.
• Patiënten die een EpCAM-antilichaamklasse-, CD3-dubbele antilichaamklasse- of CAR-T-therapie ontvingen.
• Patiënten die niet herstelden tot graad 1 of minder toxiciteit (CTCAE 5,0) van eerdere antineoplastische therapie (behalve alopecia). Patiënten die niet herstelden tot graad 1 of lager (CTCAE 5,0) na radiotherapie (behalve geen effect).
• Zwanger (positieve zwangerschapstest), vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gingen met het gebruik van anticonceptie gedurende ten minste 3 maanden na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot het einde van het onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hadden binnen 7 maanden een positieve HCG-test. dagen vóór de eerste dag van de behandeling.
• Mannelijke proefpersonen die niet akkoord gingen met het gebruik van anticonceptie gedurende ten minste 3 maanden na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot het einde van het onderzoek (behalve chirurgische sterilisatie)
• Patiënten met een allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of de hulpstoffen.
• Patiënten die volgens de onderzoeker niet in aanmerking kwamen voor dit onderzoek.