Uno studio esplorativo sull'A-337 nella gestione delle fasi di incremento ed espansione della dose solida maligna (A-337)

Criterio di inclusione:

• 18-75 anni, tutti i sessi
• Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente che hanno fallito il trattamento standard, non hanno opzioni terapeutiche standard o non sono idonei al trattamento standard in questa fase.
• L'intervallo tra la prima dose del farmaco sperimentale e un precedente intervento chirurgico maggiore, trattamento con dispositivo medico o radioterapia locale è stato di almeno 28 giorni. Almeno 21 giorni tra la prima dose del farmaco sperimentale e la precedente chemioterapia citotossica, immunoterapia o agenti biologici; Almeno 14 giorni tra la prima dose del farmaco sperimentale e una precedente endocrinoterapia correlata al tumore e un intervento chirurgico minore; L'intervallo tra la prima dose del farmaco sperimentale e i farmaci mirati alle piccole molecole è stato di almeno 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo; Intervallo di almeno 14 giorni tra la prima dose del farmaco sperimentale e dei farmaci antineoplastici tradizionali cinesi.
• Pazienti con almeno una lesione misurabile sulla base di RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• I pazienti sono disposti a fornire tessuto tumorale d'archivio o a sottoporsi a biopsia del tessuto fresco.
• L'aspettativa di vita è di almeno 3 mesi.

• Avere un'adeguata riserva funzionale di organi e midollo osseo, definita come segue:

  1. Routine ematica (corretta senza supporto di fattori di crescita, trasfusioni di sangue o altri farmaci entro 2 settimane prima dello screening) ANC ≥ 1,5 × 109 /L, PLT ≥ 75 × 109/L, HGB ≥ 90 g/L
  2. parametri epatici: TBIL ≤ 1,5 × ULN Per pazienti con metastasi epatiche o con anamnesi di sindrome di Gilbert/sospetta malattia, TBIL ≤ 3 × ULN Per pazienti senza metastasi epatiche, ALT ≤ 2,5 × ULN, AST ≤ 2,5 × ULN Per pazienti con metastasi epatiche ,ALT o AST ≤ 5 ×ULN
  3. funzione renale: Cr≤ 1,5×ULN o CrCl≥ 45 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
  4. funzione di coagulazione: APTT ≤ 1,5 × ULN, INR ≤ 1,5 × ULN. I pazienti che erano nella finestra terapeutica per l'uso a lungo termine di anticoagulanti e che non soddisfacevano questi criteri potevano essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• I partecipanti sono in grado di fornire il consenso informato scritto e di aderire al protocollo.

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno passato o presente diagnosticato negli ultimi 3 anni e/o che ha richiesto trattamento. Ad eccezione dei tumori cutanei a cellule basali e squamose completamente resecati e di qualsiasi tipo in situ.
• Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, a meno che le metastasi non siano state trattate e stabili per almeno 4 settimane e senza assumere steroidi sistemici ≥ 10 mg di prednisone/die o equivalente.

• Pazienti sospettati o confermati immunocompromessi:

  1. Pazienti con HIV
  2. Pazienti che necessitano di un trattamento sistemico o locale con steroidi sistemici o qualsiasi farmaco immunomodulatore (a un livello che determina un effetto dose sistemica). Steroidi orali o endovenosi ad alte dosi > 10 mg/die di prednisone o suo equivalente, o metotrexato > 15 mg una volta a settimana). Consentire l'uso topico, inalato o topico di steroidi (a livelli che non si ritiene causino effetti a livello sistemico);
  3. Pazienti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale recidiva (ad es. malattia infiammatoria intestinale, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, anemia autoemolitica, sclerodermia, psoriasi grave, artrite reumatoide). Le eccezioni sono i pazienti con diabete di tipo I, ipotiroidismo che è gestibile con la terapia ormonale sostitutiva, condizioni della pelle (ad esempio vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o asma/allergie infantili che si sono risolte senza alcun intervento in età adulta.
  4. Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi (eccetto trapianto di cornea)
  5. Qualsiasi altra condizione che secondo lo sperimentatore espone il paziente a un rischio inaccettabile a seguito della somministrazione di una terapia immunomodulante.

• La terapia antitumorale, inclusa la terapia ormonale, la terapia biologica, la terapia cellulare o la radioterapia, è stata somministrata nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dei seguenti casi:

  1. Terapia ormonale per il cancro alla prostata utilizzando agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).
  2. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali

• I partecipanti con qualsiasi malattia, condizione medica o fattore sociale che secondo lo sperimentatore avrebbe potuto influenzare i risultati dello studio o l'aderenza sono stati esclusi dallo studio secondo il protocollo:

  1. Infezione acuta non controllata o batteriemia confermata.
  2. Pazienti con HIV o HBV e numero di copie dell'HBV > 1000/ml o titolo di DNA dell'HBV > 200 UI/ml. E pazienti con HCV.
  3. Dispnea grave, insufficienza polmonare o ossigenoterapia continua.
  4. I pazienti sono stati classificati come classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) o con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
  5. Infarto miocardico, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio o altri eventi cardiovascolari di grado III o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della somministrazione della dose.
  6. Aritmia grave o ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) o diabete mellito.
• Pazienti con infezione sistemica non controllata.
• Pazienti con anticorpi positivi contro il treponema pallido.
• Pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o che presentavano ferite, ulcere o fratture non cicatrizzate entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco sperimentale, ad eccezione delle procedure di biopsia con ago.
• Pazienti con dipendenza da alcol o droghe.
• Pazienti con disturbi mentali, tra cui epilessia o demenza, o scarsa aderenza.
• Pazienti con tipi di tumore di origine non epiteliale.
• I pazienti hanno ricevuto una classe di anticorpi EpCAM, una classe di anticorpi doppi CD3 o una terapia CAR-T.
• Pazienti che non hanno recuperato al grado 1 o inferiore (CTCAE 5.0) dalla precedente terapia antineoplastica (eccetto alopecia). Pazienti che non hanno recuperato al grado 1 o inferiore (CTCAE 5.0) dopo la radioterapia (eccetto nessun effetto).
• Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo), donne che allattano. Donne in età fertile che non hanno accettato di usare contraccettivi per almeno 3 mesi dopo aver firmato il modulo di consenso informato fino alla fine dello studio. Le donne in età fertile hanno avuto un test HCG positivo entro 7 giorni prima del primo giorno di trattamento.
• Soggetti di sesso maschile che non hanno accettato di utilizzare metodi contraccettivi per almeno 3 mesi dopo aver firmato il modulo di consenso informato fino alla fine dello studio (eccetto la sterilizzazione chirurgica)
• Pazienti con allergia al farmaco in studio o ai suoi eccipienti.
• Pazienti ritenuti dallo sperimentatore non idonei per questo studio.