Studie disitamab vedotinu s toripalimabem verus disitamab vedotinu u pozitivity hormonálních receptorů, lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s nízkým HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let a starší v době udělení souhlasu
2. Patologicky potvrzená rakovina prsu
3. Neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu stadia IV.
4. Subjekty musí být ochotné a schopné před zahájením léčby poskytnout sponzorem určené centrální laboratoři nedávné léze metastáz před radioterapií (pokud je to možné a dostupné) nebo, pokud to není proveditelné nebo dostupné, bloky nádorové tkáně (nebo řezy čerstvé tkáně, viz. laboratorní příručky) získané z lokálně recidivujících lézí pro analýzu biomarkerů, včetně exprese HER2 a stavu HR. Pokud archivní tkáň není k dispozici, je nutné provést nově získanou základní biopsii přístupné nádorové léze do 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1. Biopsie musí poskytnout adekvátní tkáň pro analýzu.
5. Subjekty musí mít nízkou expresi HER2 (definovanou jako IHC 1+ nebo IHC 2+/ISH-) a stav HR+ (definovaný jako nedávný nádor vykazující expresi ER a/nebo PR ≥ 1 % [podle pokynů ASCO/CAP 2020]) stanovený centrální laboratoř.

6. Předmět musí splňovat všechna následující kritéria:

   1. nesmí podstoupit předchozí chemoterapii (včetně ADC) v podmínkách neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění

   2. podstoupili endokrinní terapii nebo byli způsobilí pacienti se slabou ER-pozitivitou (1 až 10 % nukleární pozitivita), pokud nebyli kandidáty na endokrinní terapii po adekvátním posouzení zkoušejícím

      • recidiva nebo progrese onemocnění během období adjuvantní endokrinní terapie nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní terapie, buď samostatně nebo v kombinaci s inhibitory CDK4/6, NEBO
      • dostávali předchozí endokrinní terapii s dokumentovanou progresí onemocnění během léčebného období nebo po něm v neresekovatelném lokálně pokročilém nebo metastatickém onemocnění, buď samostatně nebo v kombinaci s inhibitory CDK4/6
7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 hodnocené během 7 dnů před randomizací.
8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1

9. Následující základní laboratorní údaje ukazující na adekvátní orgánovou funkci:

   1. ANC ≥1 500/µL
   2. počet krevních destiček ≥100 000/μl
   3. hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l
   4. celkový bilirubin ≤1,5 ​​× horní limit normální (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ULN u subjektů s celkovým bilirubinem >1,5 × ULN. Sérový bilirubin ≤3× ULN u subjektů s Gilbertovou chorobou
   5. CrCl ≥40 ml/min (měřeno podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinová moč).
   6. ALT a AST ≤ 2,5× ULN bez jaterních metastáz nebo ≤ 5× ULN s jaterními metastázami
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5× ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

10. Subjekty ve fertilním věku za následujících podmínek:

    1. Musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (minimální citlivost 25 mIU/ml nebo ekvivalentní jednotky beta lidského choriového gonadotropinu [β-hCG]) během 7 dnů před první dávkou RC48-ADC. Subjekty s falešně pozitivními výsledky a zdokumentovaným ověřením, že subjekt není těhotný, jsou způsobilé k účasti.
    2. Musí souhlasit, že se nepokusí otěhotnět během studie a po dobu alespoň 4 měsíců u subjektů po poslední dávce studovaného léku.
    3. Musí souhlasit s tím, že nebude kojit nebo darovat vajíčka, počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat po dobu 4 měsíců u subjektů po poslední dávce studovaného léku.
    4. Pokud je sexuálně aktivní způsobem, který by mohl vést k těhotenství, musí důsledně používat alespoň 2 přijatelné metody antikoncepce (antikoncepce), z nichž alespoň jedna musí být vysoce účinná po dobu alespoň 4 měsíců pro subjekty po poslední dávce studovaného léku .

11. Subjekty, které mohou otěhotnět (jak je definováno v části 10.4) za následujících podmínek:

    1. Musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat alespoň 4 měsíce po poslední dávce RC48-ADC.
    2. Pokud je sexuálně aktivní s osobou ve fertilním věku způsobem, který by mohl vést k otěhotnění, musí důsledně používat alespoň 2 přijatelné metody antikoncepce (antikoncepce), z nichž alespoň jedna musí být vysoce účinná počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat alespoň 4 měsíce po poslední dávce RC48-ADC.
    3. Pokud je sexuálně aktivní s osobou, která je těhotná nebo kojící, musí důsledně používat kondom počínaje okamžikem informovaného souhlasu a pokračovat alespoň 4 měsíce po poslední dávce RC48-ADC.
12. Subjekt musí poskytnout zdokumentovaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě RC48-ADC nebo pembrolizumab.
2. Předchozí léčba anti-HER2, včetně ADC.
3. Předchozí činidlo obsahující MMAE
4. Předchozí imunoterapie zahrnující anti-PD-(L)1 nebo anti-PD-(L)2 látku nebo látku zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CD137, CTLA-4, OX-40) v nastavení LA/m ([neo]adjuvantní anti-PD-(L)1 je povoleno, pokud je poslední dávka ≥12 měsíců před recidivou nebo progresí).
5. Anamnéza jiné malignity během 3 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. přibližné 5leté OS ≥90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, ne - melanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.

6. Jedinci se známou aktivní CNS nebo leptomeningeální metastázou jsou vyloučeni. Subjekty s definitivně léčenými metastázami v mozku (operace a/nebo radioterapie) jsou způsobilé, pokud jsou splněna následující kritéria:

   1. Všechny známé léze CNS byly léčeny.
   2. Žádný důkaz klinické a radiografické progrese onemocnění v CNS po dobu ≥ 4 týdnů po definitivní léčbě.
   3. Neurologické symptomy přisuzované mozkovým metastázám se vrátily na výchozí hodnoty.
   4. Žádné použití steroidů ke zvládání symptomů souvisejících s onemocněním CNS nebo jeho léčbou do 14 dnů od randomizace. Antikonvulzivní léčba je povolena, pokud je dávka stabilní po dobu 14 dnů.
7. Subjekty s předchozí alogenní transplantací tkáně/pevného orgánu nebo kostní dřeně.

8. Subjekty s akutní, chronickou nebo symptomatickou infekcí, včetně:

   1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu ≤7 dní před dávkou studovaného léku. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
   2. Známá pozitivita na hepatitidu B (HBsAg pozitivní s titry HBV DNA nad horní hranicí normy), aktivní infekci hepatitidou C (pozitivní při polymerázové řetězové reakci [PCR] nebo na antivirové léčbě hepatitidy C během posledních 6 měsíců). Subjekty, které byly léčeny na infekci hepatitidy C, jsou povoleny, pokud mají zdokumentovanou trvalou virologickou odpověď po dobu 12 týdnů.
   3. Známá historie séropozitivního viru lidské imunodeficience.
   4. Probíhající symptomatická infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) související s těžkým akutním respiračním syndromem s výjimkou subjektů, které se klinicky zotavily, ale nadále mají detekovatelnou přítomnost SARS-CoV-2.

9. Nekontrolované kardio-cerebrovaskulární onemocnění včetně:

   1. Srdeční selhání – New York Heart Association, srdeční selhání třídy III nebo IV.
   2. Srdeční arytmie – arytmie 2. nebo vyššího stupně.
   3. Srdeční ischemie – nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců, infarkt myokardu nebo mozkový infarkt během posledních 6 měsíců atd.
   4. Hypertenze – nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
   5. Jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody (např. plicní trombóza nebo trombóza dolních končetin) během 6 měsíců před zařazením do studie a onemocnění bylo hodnoceno výzkumníky jako nestabilní.
10. Přetrvávající klinicky významná toxicita (stupeň 2 nebo vyšší) spojená s předchozí protinádorovou léčbou včetně systémové terapie, radioterapie nebo chirurgického zákroku.
11. Preexistující neuropatie stupně ≥2.
12. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekt je také vyloučen, pokud k radioterapii došlo více než 2 týdny před zahájením studijní léčby, ale subjekt se nezotavil z toxicit souvisejících s zářením, potřebuje kortikosteroidy nebo měl radiační pneumonitidu.
13. Existují další závažná plicní onemocnění, která vyžadují léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, aktivní tuberkulózy, intersticiální plicní choroby atd.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
15. Anamnéza (neinfekční, včetně radiace vyvolané) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba.
16. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití kortikosteroidů k ​​fyziologické náhradě může být schváleno po konzultaci se zadavatelem.
17. Subjekty, které podstoupily protirakovinnou léčbu chemoterapií, biologickými látkami nebo zkoumanými látkami, která nebyla dokončena 4 týdny před první dávkou studijní léčby.
18. Léčba jakoukoli zakázanou souběžnou terapií.
19. Subjekty, které kojí, jsou těhotné nebo plánují otěhotnět od doby informovaného souhlasu do 4 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku.
20. Dostal transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie (včetně faktorů stimulujících kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před 1. dnem studie.
21. Jiný vážný základní zdravotní stav, psychiatrická porucha nebo porucha související se zneužíváním návykových látek, která by podle názoru zkoušejícího narušila schopnost subjektu přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu nebo by vyhovovala požadavkům studie a sledování.
22. Dostal jakoukoli živou nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.