Estudo de Disitamab Vedotin com Toripalimab Verus Disitamab Vedotin em receptor hormonal positivo, HER2-low localmente avançado ou câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos no momento do consentimento
2. Câncer de mama confirmado patologicamente
3. Câncer de mama metastático em estágio III, localmente avançado, irressecável ou em estágio IV.
4. Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer lesões recentes de metástases de radioterapia não anteriores (se viável e disponível) ao laboratório central designado pelo patrocinador antes do início do tratamento ou, se não for viável ou disponível, blocos de tecido tumoral (ou seções de tecido fresco, consulte manuais de laboratório) obtidos de lesões localmente recorrentes para análise de biomarcadores, incluindo expressão de HER2 e status de RH. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, então uma biópsia de linha de base recém-obtida de uma lesão tumoral acessível é necessária dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. A biópsia deve fornecer tecido adequado para análise.
5. Os indivíduos devem ter baixa expressão de HER2 (definida como IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) e status HR+ (definido como tumor recente mostrando expressão de ER e/ou PR ≥1% [de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2020]) determinado por o laboratório central.

6. O assunto deve atender a todos os seguintes critérios:

   1. não deve ter recebido quimioterapia anterior (incluindo ADC) no cenário de doença localmente avançada ou metastática irressecável

   2. foram submetidos a terapia endócrina ou pacientes com positividade de ER fraca (1 a 10% de positividade nuclear) eram elegíveis se não fossem candidatos à terapia endócrina após uma avaliação adequada pelo investigador

      • recorrência ou progressão da doença durante o período de terapia endócrina adjuvante ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante, isoladamente ou em combinação com inibidores de CDK4/6, OU
      • receberam terapia endócrina prévia com progressão documentada da doença durante o período de tratamento ou posteriormente no cenário de doença localmente avançada ou metastática irressecável, isoladamente ou em combinação com inibidores de CDK4/6
7. Uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 avaliada 7 dias antes da randomização.
8. Doença mensurável conforme definido em RECIST v1.1

9. Os seguintes dados laboratoriais de base indicando função orgânica adequada:

   1. CAN ≥1.500/µL
   2. contagem de plaquetas ≥100.000/μL
   3. hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   4. bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ULN para indivíduos com bilirrubina total >1,5 × LSN. Bilirrubina sérica ≤3× LSN para indivíduos com doença de Gilbert
   5. CrCl ≥40 mL/min (medido pela fórmula de Cockcroft-Gault conforme aplicável, ou urina de 24 horas).
   6. ALT e AST ≤2,5× LSN sem metástases hepáticas ou ≤5× LSN com metástases hepáticas
   7. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5× LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

10. Sujeitos com potencial para engravidar nas seguintes condições:

    1. Deve ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 mIU/mL ou unidades equivalentes de beta gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) nos 7 dias anteriores à primeira dose de RC48-ADC. Sujeitos com resultados falsos positivos e verificação documentada de que o sujeito não está grávida são elegíveis para participação.
    2. Deve concordar em não tentar engravidar durante o estudo e por pelo menos 4 meses para os participantes após a dose final do medicamento do estudo.
    3. Deve concordar em não amamentar ou doar óvulos, começando no momento do consentimento informado e continuando por 4 meses para os participantes após a dose final do medicamento do estudo.
    4. Se for sexualmente ativo de uma forma que possa levar à gravidez, deve usar consistentemente pelo menos 2 métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade (contracepção), pelo menos um dos quais deve ser altamente eficaz durante pelo menos 4 meses para os indivíduos após a dose final do medicamento do estudo .

11. Indivíduos que podem engravidar alguém (conforme definido na Seção 10.4) nas seguintes condições:

    1. Deve concordar em não doar esperma começando no momento do consentimento informado e continuando por pelo menos 4 meses após a dose final de RC48-ADC.
    2. Se for sexualmente ativo com uma pessoa com potencial para engravidar de uma forma que possa levar à gravidez, deve usar consistentemente pelo menos 2 métodos contraceptivos aceitáveis ​​(contracepção), pelo menos um dos quais deve ser altamente eficaz começando no momento do consentimento informado e continuando durante pelo menos 4 meses após a dose final de RC48-ADC.
    3. Se for sexualmente ativo com uma pessoa grávida ou amamentando, deve usar preservativo de forma consistente, começando no momento do consentimento informado e continuando por pelo menos 4 meses após a dose final de RC48-ADC.
12. O sujeito deve fornecer consentimento informado documentado.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento RC48-ADC ou pembrolizumab.
2. Terapia anti-HER2 anterior, incluindo um ADC.
3. Agente anterior contendo MMAE
4. Imunoterapia prévia incluindo agente anti-PD-(L)1 ou anti-PD-(L)2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CD137, CTLA-4, OX-40) no cenário LA/m ([neo]adjuvante anti-PD-(L)1 é permitido se a última dose for ≥12 meses antes da recorrência ou progressão).
5. História de outra doença maligna nos 3 anos anteriores ao rastreio, com exceção daquelas com risco negligenciável de metástase ou morte (por exemplo, OS em 5 anos aproximada de ≥90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, não -carcinoma de pele melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.

6. Indivíduos com SNC ativo conhecido ou metástase leptomeníngea são excluídos. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas definitivamente (cirurgia e/ou radioterapia) são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

   1. Todas as lesões conhecidas do SNC foram tratadas.
   2. Nenhuma evidência de progressão clínica e radiográfica da doença no SNC por ≥4 semanas após o tratamento definitivo.
   3. Os sintomas neurológicos atribuídos às metástases cerebrais retornaram aos valores basais.
   4. Nenhuma utilização de esteróides para controlar os sintomas relacionados à doença do SNC ou seu tratamento dentro de 14 dias após a randomização. A terapia anticonvulsivante é permitida se a dose estiver estável por 14 dias.
7. Indivíduos com transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido ou medula óssea.

8. Indivíduos com infecções agudas, crônicas ou sintomáticas, incluindo:

   1. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico ≤7 dias antes da dose do medicamento em estudo. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.
   2. Positividade conhecida para hepatite B (HBsAg positivo com títulos de DNA de HBV acima do limite superior do normal), infecção ativa por hepatite C (positiva por reação em cadeia da polimerase [PCR] ou em terapia antiviral para hepatite C nos últimos 6 meses). Indivíduos que foram tratados para infecção por hepatite C são permitidos se documentaram resposta virológica sustentada de 12 semanas.
   3. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana soropositivo.
   4. Infecção sintomática contínua por coronavírus 2 associado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), exceto para indivíduos que se recuperaram clinicamente, mas continuam a ter uma presença detectável de SARS-CoV-2.

9. Doença cardio-cerebrovascular não controlada, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca - New York Heart Association, insuficiência cardíaca classe III ou IV.
   2. Arritmia cardíaca - Arritmia de grau 2 ou superior.
   3. Isquemia cardíaca - angina instável nos últimos 6 meses, infarto do miocárdio ou infarto cerebral nos últimos 6 meses, etc.
   4. Hipertensão - hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).
   5. Outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares (por exemplo, trombose pulmonar ou trombose de membros inferiores) nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo, e a doença foi avaliada pelos investigadores como instável.
10. Toxicidade contínua e clinicamente significativa (Grau 2 ou superior) associada ao tratamento anticâncer anterior, incluindo terapia sistêmica, radioterapia ou cirurgia.
11. Neuropatia pré-existente de Grau ≥2.
12. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Um sujeito também é excluído se a radioterapia ocorreu mais de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, mas o sujeito não se recuperou das toxicidades relacionadas à radiação, necessita de corticosteróides ou teve pneumonite por radiação.
13. Existem outras doenças pulmonares graves que requerem tratamento, incluindo, entre outras, tuberculose activa, doença pulmonar intersticial, etc.
14. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
15. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa, incluindo induzida por radiação) que exigiu esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
16. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. O uso de corticosteróides para reposição fisiológica poderá ser aprovado após consulta ao patrocinador.
17. Indivíduos que receberam tratamento anticâncer com quimioterapia, produtos biológicos ou agentes investigacionais que não foram concluídos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
18. Tratamento com qualquer terapia concomitante proibida.
19. Indivíduos que estão amamentando, grávidas ou planejando engravidar desde o momento do consentimento informado até 4 meses após a dose final da administração do medicamento em estudo.
20. Recebeu transfusão de hemoderivados (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colônias (incluindo fatores estimuladores de colônias de granulócitos, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo.
21. Outra condição médica subjacente grave, transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do sujeito de receber ou tolerar o tratamento planejado, ou cumprir os requisitos do estudo e acompanhamento.
22. Recebeu qualquer vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.