Studio su Disitamab Vedotin con Toripalimab Verus Disitamab Vedotin nel carcinoma mammario con recettore ormonale positivo, HER2-basso localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso
2. Cancro al seno patologicamente confermato
3. Carcinoma mammario metastatico in stadio III non resecabile localmente avanzato o stadio IV.
4. I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire lesioni metastatiche recenti non precedentemente radioterapeutiche (se fattibile e disponibile) al laboratorio centrale designato dallo sponsor prima dell'inizio del trattamento o, se non fattibile o disponibile, blocchi di tessuto tumorale (o sezioni di tessuto fresco, vedere manuali di laboratorio) ottenuti da lesioni localmente ricorrenti per l'analisi dei biomarcatori, inclusa l'espressione di HER2 e lo stato HR. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, è necessaria una biopsia basale appena ottenuta di una lesione tumorale accessibile entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. La biopsia deve fornire tessuto adeguato per l'analisi.
5. I soggetti devono avere una bassa espressione di HER2 (definita come IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) e uno stato HR+ (definito come tumore recente che mostra espressione ER e/o PR ≥ 1% [secondo le linee guida ASCO/CAP 2020]) determinato da il laboratorio centrale.

6. Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

   1. non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia (incluso l'ADC) nel contesto di una malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile

   2. sono stati sottoposti a terapia endocrina o i pazienti con debole ER-positività (da 1 a 10% di positività nucleare) erano idonei se non erano candidati alla terapia endocrina dopo un'adeguata valutazione da parte dello sperimentatore

      • recidiva o progressione della malattia durante il periodo di terapia endocrina adiuvante o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante, da sola o in combinazione con inibitori CDK4/6, OPPURE
      • hanno ricevuto una precedente terapia endocrina con progressione documentata della malattia durante il periodo di trattamento o successivamente nel contesto della malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile, da sola o in combinazione con inibitori CDK4/6
7. Un punteggio di performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 valutato entro 7 giorni prima della randomizzazione.
8. Malattia misurabile come definita in RECIST v1.1

9. I seguenti dati di laboratorio di base che indicano una funzione organica adeguata:

   1. ANC ≥1.500/μl
   2. conta piastrinica ≥ 100.000/μL
   3. emoglobina ≥ 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l
   4. bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore normale (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con bilirubina totale >1,5 × ULN. Bilirubina sierica ≤3× ULN per soggetti con malattia di Gilbert
   5. CrCl ≥40 ml/min (misurata con la formula di Cockcroft-Gault, a seconda dei casi, o urina delle 24 ore).
   6. ALT e AST ≤2,5× ULN senza metastasi epatiche o ≤5× ULN con metastasi epatiche
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5× ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

10. Soggetti in età fertile alle seguenti condizioni:

    1. Deve avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero (sensibilità minima 25 mIU/mL o unità equivalenti di beta gonadotropina corionica umana [β-hCG]) entro 7 giorni prima della prima dose di RC48-ADC. I soggetti con risultati falsi positivi e verifica documentata che il soggetto non è incinta possono partecipare.
    2. Deve accettare di non tentare una gravidanza durante lo studio e per almeno 4 mesi per i soggetti dopo la dose finale del farmaco in studio.
    3. Deve accettare di non allattare o donare ovuli, a partire dal momento del consenso informato e continuando per 4 mesi per i soggetti dopo la dose finale del farmaco in studio.
    4. Se sessualmente attivo in un modo che potrebbe portare a una gravidanza, deve utilizzare costantemente almeno 2 metodi accettabili di controllo delle nascite (contraccezione), almeno uno dei quali deve essere altamente efficace per almeno 4 mesi per i soggetti dopo la dose finale del farmaco in studio .

11. Soggetti che possono mettere incinta qualcuno (come definito nella Sezione 10.4) alle seguenti condizioni:

    1. Deve accettare di non donare lo sperma a partire dal momento del consenso informato e continuando per almeno 4 mesi dopo la dose finale di RC48-ADC.
    2. Se sessualmente attivo con una persona in età fertile in un modo che potrebbe portare a una gravidanza, deve utilizzare costantemente almeno 2 metodi accettabili di controllo delle nascite (contraccezione), almeno uno dei quali deve essere altamente efficace a partire dal momento del consenso informato e continuando per almeno 4 mesi dopo la dose finale di RC48-ADC.
    3. Se sessualmente attivi con una persona in gravidanza o in allattamento, è necessario utilizzare costantemente un preservativo a partire dal momento del consenso informato e continuando per almeno 4 mesi dopo la dose finale di RC48-ADC.
12. Il soggetto deve fornire un consenso informato documentato.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione farmaceutica di RC48-ADC o pembrolizumab.
2. Precedente terapia anti-HER2, incluso un ADC.
3. Precedente agente contenente MMAE
4. Precedente immunoterapia comprendente agenti anti-PD-(L)1 o anti-PD-(L)2 o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (p. es., CD137, CTLA-4, OX-40) nel contesto LA/m (l'anti-PD-(L)1 [neo]adiuvante è consentito se l'ultima dose è ≥ 12 mesi prima della recidiva o della progressione).
5. Anamnesi di un altro tumore maligno nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (p. es., OS a 5 anni circa ≥ 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, non -carcinoma cutaneo melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I.

6. Sono esclusi i soggetti con metastasi attive note al sistema nervoso centrale o leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo (intervento chirurgico e/o radioterapia) sono idonei se vengono soddisfatti i seguenti criteri:

   1. Tutte le lesioni note del sistema nervoso centrale sono state trattate.
   2. Nessuna evidenza di progressione clinica e radiografica della malattia nel sistema nervoso centrale per ≥4 settimane dopo il trattamento definitivo.
   3. I sintomi neurologici attribuiti alle metastasi cerebrali sono tornati ai valori basali.
   4. Nessun utilizzo di steroidi per gestire i sintomi correlati alla malattia del sistema nervoso centrale o al suo trattamento entro 14 giorni dalla randomizzazione. La terapia anticonvulsivante è consentita se la dose è stabile da 14 giorni.
7. Soggetti con precedente trapianto di tessuto/organo solido o midollo osseo allogenico.

8. Soggetti con infezioni acute, croniche o sintomatiche, tra cui:

   1. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico ≤7 giorni prima della dose del farmaco in studio. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
   2. Positività nota per epatite B (HBsAg positivo con titoli di HBV DNA superiori al limite superiore della norma), infezione attiva da epatite C (positivo mediante reazione a catena della polimerasi [PCR] o in terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi). I soggetti che sono stati trattati per l'infezione da epatite C sono ammessi se hanno documentato una risposta virologica sostenuta di 12 settimane.
   3. Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana sieropositivo.
   4. Infezione sintomatica da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) associata a sindrome respiratoria acuta grave in corso, ad eccezione dei soggetti che si sono ripresi clinicamente ma continuano ad avere una presenza rilevabile di SARS-CoV-2.

9. Malattia cardio-cerebrovascolare non controllata tra cui:

   1. Insufficienza cardiaca - New York Heart Association, insufficienza cardiaca di classe III o IV.
   2. Aritmia cardiaca: aritmia di grado 2 o superiore.
   3. Ischemia cardiaca - angina instabile negli ultimi 6 mesi, infarto miocardico o infarto cerebrale negli ultimi 6 mesi, ecc.
   4. Ipertensione – ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica >180 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica >100 mmHg).
   5. Altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (ad es. trombosi polmonare o trombosi degli arti inferiori) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio e la malattia è stata valutata dai ricercatori come instabile.
10. Tossicità in corso, clinicamente significativa (grado 2 o superiore) associata a precedente trattamento antitumorale inclusa terapia sistemica, radioterapia o intervento chirurgico.
11. Neuropatia preesistente di grado ≥2.
12. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Un soggetto è inoltre escluso se la radioterapia è stata effettuata più di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio ma il soggetto non si è ripreso dalle tossicità correlate alle radiazioni, richiede corticosteroidi o ha avuto polmonite da radiazioni.
13. Esistono altre malattie polmonari gravi che richiedono un trattamento, incluse ma non limitate alla tubercolosi attiva, alla malattia polmonare interstiziale, ecc.
14. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
15. Storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva, inclusa quella indotta da radiazioni) che ha richiesto steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di corticosteroidi per la sostituzione fisiologica può essere approvato previa consultazione con lo sponsor.
17. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale con chemioterapia, farmaci biologici o agenti sperimentali che non è stato completato 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
18. Trattamento con qualsiasi terapia concomitante vietata.
19. Soggetti che stanno allattando, sono incinti o stanno pianificando una gravidanza dal momento del consenso informato fino a 4 mesi dopo la dose finale della somministrazione del farmaco in studio.
20. Ha ricevuto trasfusione di prodotti sanguigni (comprese piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (compresi fattori stimolanti le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio.
21. Altre gravi condizioni mediche di base, disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento pianificato o soddisfare i requisiti dello studio e del follow-up.
22. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio.