Disitamabvedotiinin ja Toripalimabin kanssa tehty tutkimus disitamabvedotiinin kanssa hormonireseptoripositiivisessa, matalan HER2-tason paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta ja sitä vanhemmat vuodet suostumushetkellä
2. Patologisesti vahvistettu rintasyöpä
3. Vaiheen III ei-leikkauksellinen paikallisesti edennyt tai vaiheen IV metastaattinen rintasyöpä.
4. Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä toimittamaan äskettäiset ei-aiemmin sädehoidon etäpesäkkeitä (jos mahdollista ja saatavilla) sponsorin nimeämälle keskuslaboratoriolle ennen hoidon aloittamista tai, jos se ei ole mahdollista tai saatavilla, kasvainkudoslohkoja (tai tuoreita kudosleikkeitä, ks. laboratoriooppaat), jotka on saatu paikallisesti toistuvista leesioista biomarkkerianalyysiä varten, mukaan lukien HER2:n ilmentyminen ja HR-tila. Jos arkistoitua kudosta ei ole saatavilla, äskettäin hankittu biopsia saatavilla olevasta kasvainleesiosta on otettava 28 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1. Biopsian on tarjottava riittävä kudos analysointia varten.
5. Koehenkilöillä on oltava alhainen HER2-ekspressio (määritelty IHC 1+ tai IHC 2+/ISH-) ja HR+-status (määritelty viimeaikaiseksi kasvaimeksi, jossa ER- ja/tai PR-ekspressio on ≥ 1 % [ASCO/CAP 2020 -ohjeiden mukaan]) keskuslaboratorio.

6. Aiheen on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. ei saa olla saanut aikaisempaa kemoterapiaa (mukaan lukien ADC) ei-leikkauskelvottomassa paikallisesti edenneen tai metastaattisen sairauden yhteydessä

   2. ovat saaneet endokriinistä hoitoa tai potilaat, joilla on heikko ER-positiivisuus (1-10 % ydinpositiivisuus), olivat kelvollisia, jos he eivät olleet ehdokkaita endokriiniseen hoitoon tutkijan asianmukaisen arvioinnin jälkeen

      • taudin uusiutuminen tai eteneminen endokriinisen adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä endokriinisen adjuvanttihoidon päättymisestä joko yksin tai yhdessä CDK4/6-estäjien kanssa, TAI
      • saanut aikaisempaa endokriinistä hoitoa, jonka sairaus on dokumentoitu etenemisen hoitojakson aikana tai sen jälkeen ei-leikkauskelvottomassa paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa sairaudessa joko yksin tai yhdessä CDK4/6-estäjien kanssa
7. East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1, joka on arvioitu 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
8. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti

9. Seuraavat lähtötason laboratoriotiedot osoittavat riittävän elimen toiminnan:

   1. ANC ≥1 500/µL
   2. verihiutaleiden määrä ≥100 000/μl
   3. hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/l
   4. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × yläraja normaali (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 × ULN. Seerumin bilirubiini ≤3 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti
   5. CrCl ≥40 ml/min (mitattuna Cockcroft-Gault-kaavalla soveltuvin osin tai 24 tunnin virtsa).
   6. ALAT ja ASAT ≤ 2,5 × ULN ilman maksametastaaseja tai ≤ 5 × ULN maksametastaasien kanssa
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella

10. Hedelmällisessä iässä olevat kohteet seuraavissa olosuhteissa:

    1. On oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (minimiherkkyys 25 mIU/ml tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia [β-hCG]) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä RC48-ADC-annosta. Koehenkilöt, joiden tulokset ovat vääriä positiivisia ja joilla on dokumentoitu todiste siitä, että tutkittava ei ole raskaana, voivat osallistua.
    2. On suostuttava olemaan yrittämättä tulla raskaaksi tutkimuksen aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan tutkimuslääkettä viimeisen annoksen jälkeen.
    3. On suostuttava olemaan imettämättä tai luovuttamatta munasoluja, alkaen tietoisen suostumuksen saamisesta ja jatkuen 4 kuukauden ajan tutkimuslääke viimeisen annoksen jälkeen.
    4. Jos on seksuaalisesti aktiivinen tavalla, joka voi johtaa raskauteen, hänen on käytettävä jatkuvasti vähintään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (ehkäisyä), joista vähintään yhden on oltava erittäin tehokas vähintään 4 kuukauden ajan koehenkilöillä viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. .

11. Koehenkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi (määritelty kohdassa 10.4) seuraavissa olosuhteissa:

    1. On suostuttava siihen, että siittiöitä ei luovuteta tietoisen suostumuksen ajankohtana ja jatkuu vähintään 4 kuukautta viimeisen RC48-ADC-annoksen jälkeen.
    2. Jos on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan henkilön kanssa tavalla, joka voi johtaa raskauteen, hänen on käytettävä jatkuvasti vähintään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (ehkäisyä), joista vähintään yhden on oltava erittäin tehokas tietoisen suostumuksen perusteella ja sen jälkeen. vähintään 4 kuukautta viimeisen RC48-ADC-annoksen jälkeen.
    3. Jos olet seksuaalisesti aktiivinen raskaana olevan tai imettävän henkilön kanssa, kondomia on käytettävä johdonmukaisesti tietoisesta suostumuksesta alkaen ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen RC48-ADC-annoksen jälkeen.
12. Tutkittavan on annettava dokumentoitu tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu yliherkkyys jollekin RC48-ADC:n lääkevalmisteen sisältämälle apuaineelle tai pembrolitsumabille.
2. Aiempi anti-HER2-hoito, mukaan lukien ADC.
3. Aikaisempi MMAE:tä sisältävä aine
4. Aiempi immunoterapia, mukaan lukien anti-PD-(L)1- tai anti-PD-(L)2-aine, tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CD137, CTLA-4, OX-40) LA/m-asetuksessa ([neo]adjuvantti anti-PD-(L)1 on sallittu, jos viimeinen annos on ≥12 kuukautta ennen uusiutumista tai etenemistä).
5. Anamneesissa jokin muu pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski (esim. noin 5 vuoden elinikä ≥90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei - melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.

6. Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen keskushermosto tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on lopullisesti hoidettu aivometastaasi (leikkaus ja/tai sädehoito), ovat kelvollisia, jos seuraavat kriteerit täyttyvät:

   1. Kaikki tunnetut keskushermostovauriot on hoidettu.
   2. Ei näyttöä kliinisestä ja radiologisesta taudin etenemisestä keskushermostossa ≥ 4 viikkoon lopullisen hoidon jälkeen.
   3. Aivometastaaseista johtuvat neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle.
   4. Steroideja ei käytetä keskushermostosairauteen tai sen hoitoon liittyvien oireiden hallintaan 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Antikonvulsanttihoito on sallittu, jos annos on pysynyt vakaana 14 päivän ajan.
7. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kudos/kiinteä elin tai luuydinsiirto.

8. Potilaat, joilla on akuutteja, kroonisia tai oireenmukaisia ​​infektioita, mukaan lukien:

   1. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa ≤7 päivää ennen tutkimuslääkkeen annosta. Rutiini antimikrobinen profylaksi on sallittu.
   2. Tunnettu positiivisuus hepatiitti B:lle (HBsAg-positiivinen HBV-DNA-tiittereillä normaalin ylärajan yläpuolella), aktiivinen hepatiitti C -infektio (positiivinen polymeraasiketjureaktiolla [PCR] tai hepatiitti C:n antiviraalisella hoidolla viimeisen 6 kuukauden aikana). Potilaat, joita on hoidettu hepatiitti C -infektion vuoksi, ovat sallittuja, jos heillä on dokumentoitu 12 viikon kestävä virologinen vaste.
   3. Tunnettu seropositiivisen ihmisen immuunikatoviruksen historia.
   4. Jatkuva oireinen vakava akuuttiin hengitystieoireyhtymään liittyvä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektio, paitsi potilailla, jotka ovat toipuneet kliinisesti mutta joilla on edelleen havaittavissa oleva SARS-CoV-2.

9. Hallitsematon sydän-aivoverisuonitauti, mukaan lukien:

   1. Sydämen vajaatoiminta - New York Heart Association, luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta.
   2. Sydämen rytmihäiriö - asteen 2 tai korkeampi rytmihäiriö.
   3. Sydäniskemia - epästabiili angina pectoris viimeisen 6 kuukauden aikana, sydäninfarkti tai aivoinfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana jne.
   4. Hypertensio - hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 180 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg).
   5. Muut kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat (esim. keuhkotromboosi tai alaraajojen tromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, ja tutkijat arvioivat taudin olevan epästabiili.
10. Jatkuva, kliinisesti merkittävä toksisuus (aste 2 tai korkeampi), joka liittyy aikaisempaan syöpähoitoon, mukaan lukien systeeminen hoito, sädehoito tai leikkaus.
11. Aiempi ≥2 asteen neuropatia.
12. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Kohde suljetaan pois myös, jos sädehoitoa on suoritettu yli 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, mutta henkilö ei ole toipunut säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, tarvitsee kortikosteroideja tai hänellä on ollut säteilykeuhkotulehdus.
13. On muitakin vakavia keuhkosairauksia, jotka vaativat hoitoa, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.
14. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
15. Aiempi (ei-tarttuva, mukaan lukien säteilyn aiheuttama) pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
16. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kortikosteroidien käyttö fysiologiseen korvaamiseen voidaan hyväksyä sponsorin kanssa kuultuaan.
17. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet syöpähoitoa kemoterapialla, biologisilla aineilla tai tutkimusaineilla, joita ei ole saatu päätökseen 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
18. Hoito kielletyllä samanaikaisella hoidolla.
19. Koehenkilöt, jotka imettävät, raskaana tai suunnittelevat raskautta tietoisen suostumuksen antamisesta neljään kuukauteen tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.
20. Hänelle on siirretty verivalmisteita (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) tai pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1.
21. Muu vakava taustalla oleva sairaus, psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan heikentäisi tutkittavan kykyä saada tai sietää suunniteltua hoitoa tai täyttää tutkimuksen ja seurannan vaatimukset.
22. On saanut elävää tai elävää heikennettyä rokotetta 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.