Estudio de disitamab vedotin con toripalimab versus disitamab vedotin en cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor hormonal positivo, HER2 bajo

Criterios de inclusión:

1. Edad 18 años y más al momento del consentimiento
2. Cáncer de mama patológicamente confirmado
3. Cáncer de mama metastásico en estadio III irresecable localmente avanzado o en estadio IV.
4. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar lesiones recientes de metástasis no previamente radioterapia (si es factible y está disponible) al laboratorio central designado por el patrocinador antes del inicio del tratamiento o, si no es factible o no está disponible, bloques de tejido tumoral (o secciones de tejido fresco, ver manuales de laboratorio) obtenidos de lesiones localmente recurrentes para el análisis de biomarcadores, incluida la expresión de HER2 y el estado de HR. Si no hay tejido de archivo disponible, se requiere una biopsia inicial recién obtenida de una lesión tumoral accesible dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. La biopsia debe proporcionar tejido adecuado para el análisis.
5. Los sujetos deben tener una expresión baja de HER2 (definida como IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) y un estado de HR+ (definido como un tumor reciente que muestra una expresión de ER y/o PR ≥1% [según las pautas de ASCO/CAP 2020]) determinado por el laboratorio central.

6. El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:

   1. no debe haber recibido quimioterapia previa (incluido ADC) en el contexto de una enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable

   2. se habían sometido a terapia endocrina, o los pacientes con ER-positivo débil (1 a 10% de positividad nuclear) eran elegibles si no eran candidatos para terapia endocrina después de una evaluación adecuada por parte del investigador

      • recurrencia o progresión de la enfermedad durante el período de terapia endocrina adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante, ya sea solo o en combinación con inhibidores de CDK4/6, O
      • recibió terapia endocrina previa con progresión documentada de la enfermedad durante el período de tratamiento o posteriormente en el contexto de enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable, ya sea solo o en combinación con inhibidores de CDK4/6
7. Una puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 evaluada dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.
8. Enfermedad medible según se define en RECIST v1.1

9. Los siguientes datos de laboratorio iniciales indican una función orgánica adecuada:

   1. RAN ≥1.500/μL
   2. recuento de plaquetas ≥100.000/μL
   3. hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) O bilirrubina directa ≤LSN para sujetos con bilirrubina total >1,5 × LSN. Bilirrubina sérica ≤3× LSN para sujetos con enfermedad de Gilbert
   5. CrCl ≥40 ml/min (medido mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, según corresponda, u orina de 24 horas).
   6. ALT y AST ≤2,5× LSN sin metástasis hepáticas o ≤5× LSN con metástasis hepáticas
   7. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

10. Sujetos en edad fértil bajo las siguientes condiciones:

    1. Debe tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero (sensibilidad mínima de 25 mUI/mL o unidades equivalentes de beta gonadotropina coriónica humana [β-hCG]) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de RC48-ADC. Los sujetos con resultados falsos positivos y verificación documentada de que no están embarazadas son elegibles para participar.
    2. Debe aceptar no intentar quedar embarazada durante el estudio y durante al menos 4 meses para los sujetos después de la dosis final del fármaco del estudio.
    3. Debe aceptar no amamantar ni donar óvulos, comenzando en el momento del consentimiento informado y continuando hasta los 4 meses para los sujetos después de la dosis final del fármaco del estudio.
    4. Si es sexualmente activo de una manera que podría provocar un embarazo, debe utilizar constantemente al menos 2 métodos anticonceptivos (anticonceptivos) aceptables, al menos uno de los cuales debe ser altamente eficaz durante al menos 4 meses para los sujetos después de la dosis final del fármaco del estudio. .

11. Sujetos que pueden dejar embarazada a alguien (como se define en la Sección 10.4) bajo las siguientes condiciones:

    1. Debe aceptar no donar esperma a partir del momento del consentimiento informado y continuar hasta al menos 4 meses después de la dosis final de RC48-ADC.
    2. Si es sexualmente activo con una persona en edad fértil de una manera que podría llevar a un embarazo, debe usar consistentemente al menos 2 métodos anticonceptivos aceptables (anticonceptivos), al menos uno de los cuales debe ser altamente efectivo a partir del momento del consentimiento informado y continuar. durante al menos 4 meses después de la dosis final de RC48-ADC.
    3. Si es sexualmente activo con una persona que está embarazada o amamantando, debe usar un condón constantemente comenzando en el momento del consentimiento informado y continuando hasta al menos 4 meses después de la dosis final de RC48-ADC.
12. El sujeto debe proporcionar su consentimiento informado documentado.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco RC48-ADC o pembrolizumab.
2. Terapia anti-HER2 previa, incluido un ADC.
3. Agente que contiene MMAE previo
4. Inmunoterapia previa que incluye agente anti-PD-(L)1 o anti-PD-(L)2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., CD137, CTLA-4, OX-40) en el entorno LA/m (se permite anti-PD-(L)1 [neo]adyuvante si la última dosis es ≥12 meses antes de la recurrencia o progresión).
5. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años previos a la detección, con excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., SG aproximada a 5 años de ≥90%), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, no -carcinoma de piel melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.

6. Se excluyen los sujetos con metástasis leptomeníngea o SNC activo conocido. Los sujetos con metástasis cerebral definitivamente tratada (cirugía y/o radioterapia) son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

   1. Se han tratado todas las lesiones conocidas del SNC.
   2. No hay evidencia de progresión clínica y radiográfica de la enfermedad en el SNC durante ≥4 semanas después del tratamiento definitivo.
   3. Los síntomas neurológicos atribuidos a metástasis cerebrales han vuelto a los valores iniciales.
   4. No se utilizan esteroides para controlar los síntomas relacionados con la enfermedad del SNC o su tratamiento dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Se permite la terapia anticonvulsivante si la dosis se ha mantenido estable durante 14 días.
7. Sujetos con trasplante previo de tejido alogénico/órgano sólido o de médula ósea.

8. Sujetos con infecciones agudas, crónicas o sintomáticas, que incluyen:

   1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico ≤7 días antes de la dosis del fármaco del estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
   2. Positividad conocida para hepatitis B (HBsAg positivo con títulos de ADN del VHB por encima del límite superior normal), infección activa por hepatitis C (positiva por reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o en terapia antiviral para la hepatitis C en los últimos 6 meses). Se permiten sujetos que hayan sido tratados por infección por hepatitis C si han documentado una respuesta virológica sostenida de 12 semanas.
   3. Historia conocida de Virus de Inmunodeficiencia Humana seropositivo.
   4. Infección continua sintomática por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) asociada al síndrome respiratorio agudo grave, excepto en el caso de sujetos que se hayan recuperado clínicamente pero que continúen teniendo una presencia detectable de SARS-CoV-2.

9. Enfermedad cardio-cerebrovascular no controlada que incluye:

   1. Insuficiencia cardíaca: insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
   2. Arritmia cardíaca: arritmia de grado 2 o superior.
   3. Isquemia cardíaca: angina inestable en los últimos 6 meses, infracción de miocardio o infarto cerebral en los últimos 6 meses, etc.
   4. Hipertensión: hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg).
   5. Otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares (p. ej., trombosis pulmonar o trombosis de miembros inferiores) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio, y los investigadores evaluaron que la enfermedad era inestable.
10. Toxicidad continua y clínicamente significativa (Grado 2 o superior) asociada con un tratamiento anticancerígeno previo que incluye terapia sistémica, radioterapia o cirugía.
11. Neuropatía preexistente de grado ≥2.
12. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Un sujeto también está excluido si la radioterapia se realizó más de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio pero el sujeto no se ha recuperado de las toxicidades relacionadas con la radiación, requiere corticosteroides o ha tenido neumonitis por radiación.
13. Existen otras enfermedades pulmonares graves que requieren tratamiento, incluidas, entre otras, la tuberculosis activa, la enfermedad pulmonar intersticial, etc.
14. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
15. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa, incluida la inducida por radiación) que requirieron esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
16. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de corticosteroides como reemplazo fisiológico podrá aprobarse previa consulta con el patrocinador.
17. Sujetos que hayan recibido tratamiento anticancerígeno con quimioterapia, productos biológicos o agentes en investigación que no se complete 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
18. Tratamiento con cualquier terapia concomitante prohibida.
19. Sujetos que estén amamantando, embarazadas o que planeen quedar embarazadas desde el momento del consentimiento informado hasta 4 meses después de la dosis final de la administración del fármaco del estudio.
20. Ha recibido transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluidos factores estimulantes de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio.
21. Otra condición médica subyacente grave, trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento planificado, o cumplir con los requisitos del estudio y seguimiento.
22. Ha recibido alguna vacuna viva o viva atenuada dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia del estudio.