Исследование диситамаба ведотина с торипалимабом верус диситамабом ведотином при местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы с положительным гормональным рецептором и низким уровнем HER2

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше на момент согласия
2. Патологически подтвержденный рак молочной железы
3. Неоперабельный местно-распространенный рак III стадии или метастатический рак молочной железы IV стадии.
4. Субъекты должны быть готовы и иметь возможность предоставить недавние метастазы лучевой терапии (если это возможно и доступно) в назначенную спонсором центральную лабораторию до начала лечения или, если это невозможно или невозможно, предоставить блоки опухолевой ткани (или срезы свежей ткани, см. лабораторные руководства), полученные из локально-рецидивирующих поражений, для анализа биомаркеров, включая экспрессию HER2 и статус HR. Если архивная ткань недоступна, то требуется вновь полученная исходная биопсия доступного опухолевого поражения в течение 28 дней до первого дня цикла 1. Биопсия должна предоставить достаточное количество ткани для анализа.
5. Субъекты должны иметь низкую экспрессию HER2 (определяемую как IHC 1+ или IHC 2+/ISH-) и статус HR+ (определяемый как недавняя опухоль, показывающая экспрессию ER и/или PR ≥1% [в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP 2020]), определяемый с помощью центральная лаборатория.

6. Субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

   1. не должны были ранее получать химиотерапию (включая ADC) при неоперабельном местно-распространенном или метастатическом заболевании.

   2. прошли эндокринную терапию или пациенты со слабой ER-позитивностью (от 1 до 10% ядерной положительности) имели право на участие, если они не были кандидатами на эндокринную терапию после адекватной оценки исследователя

      • рецидив или прогрессирование заболевания в период адъювантной эндокринной терапии или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии, отдельно или в сочетании с ингибиторами CDK4/6, ИЛИ
      • ранее получавший эндокринную терапию с документально подтвержденным прогрессированием заболевания в период лечения или после него при неоперабельном местно-распространенном или метастатическом заболевании, отдельно или в сочетании с ингибиторами CDK4/6
7. Показатель статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1, оцененный в течение 7 дней до рандомизации.
8. Измеримое заболевание согласно определению в RECIST v1.1.

9. Следующие исходные лабораторные данные указывают на адекватную функцию органа:

   1. АНК ≥1500/мкл
   2. количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
   3. гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
   4. общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с общим билирубином >1,5 × ВГН. Сывороточный билирубин ≤3× ВГН у пациентов с болезнью Жильбера
   5. CrCl ≥40 мл/мин (измеряется по формуле Кокрофта-Голта, если применимо, или 24-часовая моча).
   6. АЛТ и АСТ ≤2,5× ВГН без метастазов в печени или ≤5× ВГН при метастазах в печень
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5× ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

10. Субъекты детородного потенциала при следующих условиях:

    1. Должен иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (минимальная чувствительность 25 мМЕ/мл или эквивалентные единицы бета-хорионического гонадотропина человека [β-ХГЧ]) в течение 7 дней до первой дозы RC48-ADC. К участию допускаются субъекты с ложноположительными результатами и документально подтвержденным подтверждением того, что субъект не беременен.
    2. Необходимо согласиться не пытаться забеременеть во время исследования и в течение как минимум 4 месяцев для испытуемых после приема последней дозы исследуемого препарата.
    3. Должен согласиться не кормить грудью и не сдавать яйцеклетки, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая в течение 4 месяцев для субъектов после последней дозы исследуемого препарата.
    4. При сексуальной активности, которая может привести к беременности, необходимо последовательно использовать как минимум 2 приемлемых метода контроля над рождаемостью (контрацепции), по крайней мере один из которых должен быть высокоэффективным в течение как минимум 4 месяцев для субъектов после последней дозы исследуемого препарата. .

11. Субъекты, которые могут забеременеть (как определено в разделе 10.4) при следующих условиях:

    1. Должен согласиться не сдавать сперму, начиная с момента получения информированного согласия и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы RC48-ADC.
    2. Если вы ведете половую жизнь с лицом детородного возраста, что может привести к беременности, необходимо последовательно использовать как минимум 2 приемлемых метода контроля над рождаемостью (контрацепции), по крайней мере один из которых должен быть высокоэффективным, начиная с момента получения информированного согласия и продолжая в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы RC48-ADC.
    3. Если вы ведете половую жизнь с человеком, который беременен или кормит грудью, необходимо постоянно использовать презерватив, начиная с момента информированного согласия и продолжая в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы RC48-ADC.
12. Субъект должен предоставить документированное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме RC48-ADC или пембролизумабу.
2. Предыдущая анти-HER2 терапия, включая ADC.
3. Известный агент, содержащий ММАЭ
4. Предыдущая иммунотерапия, включающая агент анти-PD-(L)1 или анти-PD-(L)2 или агент, направленный на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CD137, CTLA-4, OX-40) в режиме LA/m ([нео]адъювантное анти-PD-(L)1 разрешено, если последняя доза была принята за ≥12 месяцев до рецидива или прогрессирования).
5. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, приблизительная 5-летняя выживаемость ≥90%), например, адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, не -меланома, карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.

6. Субъекты с известными активными метастазами в ЦНС или лептоменингеальными метастазами исключаются. Субъекты с метастазами в головной мозг, прошедшие окончательное лечение (хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия), имеют право на участие, если соблюдены следующие критерии:

   1. Все известные поражения ЦНС были вылечены.
   2. Никаких клинических и рентгенологических признаков прогрессирования заболевания в ЦНС в течение ≥4 недель после окончательного лечения не обнаружено.
   3. Неврологические симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, вернулись к исходному уровню.
   4. Никакого использования стероидов для устранения симптомов, связанных с заболеванием ЦНС, или его лечения в течение 14 дней после рандомизации. Противосудорожная терапия разрешена, если доза остается стабильной в течение 14 дней.
7. Субъекты, ранее перенесшие трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа или костного мозга.

8. Субъекты с острыми, хроническими или симптоматическими инфекциями, включая:

   1. Активная инфекция, требующая системного лечения менее чем за 7 дней до приема исследуемого препарата. Разрешена регулярная противомикробная профилактика.
   2. Известная положительная реакция на гепатит B (HBsAg-положительный результат с титром ДНК HBV выше верхней границы нормы), активная инфекция гепатита C (положительный результат полимеразной цепной реакции [ПЦР] или противовирусная терапия гепатита C в течение последних 6 месяцев). Субъекты, прошедшие лечение от инфекции гепатита С, допускаются, если у них подтвержден устойчивый вирусологический ответ в течение 12 недель.
   3. Известная история серопозитивного вируса иммунодефицита человека.
   4. Текущая симптоматическая инфекция, вызванная тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), за исключением субъектов, которые клинически выздоровели, но продолжают иметь обнаруживаемое присутствие SARS-CoV-2.

9. Неконтролируемые сердечно-цереброваскулярные заболевания, в том числе:

   1. Сердечная недостаточность – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, сердечная недостаточность III или IV класса.
   2. Сердечная аритмия – аритмия 2 степени и выше.
   3. Ишемия сердца – нестабильная стенокардия в течение последних 6 мес, инфаркт миокарда или инфаркт мозга в течение последних 6 мес и т. д.
   4. Гипертония – неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.).
   5. Другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события (например, тромбоз легких или тромбоз нижних конечностей) в течение 6 месяцев до включения в исследование, а также заболевание, которое исследователи оценили как нестабильное.
10. Продолжающаяся клинически значимая токсичность (степень 2 или выше), связанная с предшествующим противораковым лечением, включая системную терапию, лучевую терапию или хирургическое вмешательство.
11. Ранее существовавшая нейропатия степени ≥2.
12. Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъект также исключается, если лучевая терапия проводилась более чем за 2 недели до начала исследуемого лечения, но субъект не вылечился от радиационной токсичности, нуждается в кортикостероидах или перенес радиационный пневмонит.
13. Существуют и другие серьезные заболевания легких, требующие лечения, включая, помимо прочего, активный туберкулез, интерстициальные заболевания легких и т. д.
14. Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.
15. В анамнезе (неинфекционный, в том числе радиационно-индуцированный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее применения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
16. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Использование кортикостероидов для физиологической замены может быть одобрено после консультации со спонсором.
17. Субъекты, получившие противораковое лечение химиотерапией, биологическими препаратами или исследуемыми агентами, которое не было завершено за 4 недели до приема первой дозы исследуемого лечения.
18. Лечение любой запрещенной сопутствующей терапией.
19. Субъекты, которые кормят грудью, беременны или планируют забеременеть с момента информированного согласия до истечения 4 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата.
20. Получил переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарно-колониестимулирующие факторы, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первого дня исследования.
21. Другое серьезное основное заболевание, психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность субъекта получать или переносить запланированное лечение или соответствовать требованиям исследования и последующего наблюдения.
22. Получил любую живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.