Studie von Disitamab Vedotin mit Toripalimab Verus Disitamab Vedotin bei hormonrezeptorpositivem, HER2-niedrigem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre und älter zum Zeitpunkt der Einwilligung
2. Pathologisch bestätigter Brustkrebs
3. Nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs im Stadium IV im Stadium III.
4. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, dem vom Sponsor benannten Zentrallabor vor Beginn der Behandlung aktuelle, nicht zuvor durch Strahlentherapie verursachte Metastasenläsionen (sofern möglich und verfügbar) oder, falls dies nicht möglich oder verfügbar ist, Tumorgewebeblöcke (oder frische Gewebeschnitte, siehe) zur Verfügung zu stellen Laborhandbücher), die aus lokal wiederkehrenden Läsionen zur Biomarkeranalyse gewonnen wurden, einschließlich HER2-Expression und HR-Status. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, ist innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 eine neu gewonnene Basisbiopsie einer zugänglichen Tumorläsion erforderlich. Die Biopsie muss ausreichend Gewebe für die Analyse liefern.
5. Die Probanden müssen eine niedrige HER2-Expression (definiert als IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) und einen HR+-Status (definiert als neuer Tumor mit ER- und/oder PR-Expression ≥ 1 % [gemäß den ASCO/CAP 2020-Richtlinien]) aufweisen, bestimmt durch das Zentrallabor.

6. Das Thema muss alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1. darf im Rahmen einer inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung keine vorherige Chemotherapie (einschließlich ADC) erhalten haben

   2. sich einer endokrinen Therapie unterzogen haben, oder Patienten mit schwacher ER-Positivität (1 bis 10 % Kernpositivität) kamen in Frage, wenn sie nach einer angemessenen Beurteilung durch den Prüfer keine Kandidaten für eine endokrine Therapie waren

      • Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung während der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie, entweder allein oder in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren, ODER
      • eine vorangegangene endokrine Therapie mit dokumentiertem Fortschreiten der Erkrankung während des Behandlungszeitraums oder danach im Rahmen einer inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten haben, entweder allein oder in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren
7. Ein Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1, der innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung ermittelt wurde.
8. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1

9. Die folgenden Basis-Labordaten weisen auf eine ausreichende Organfunktion hin:

   1. ANC ≥1.500/µL
   2. Thrombozytenzahl ≥100.000/μL
   3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN. Serumbilirubin ≤3× ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
   5. CrCl ≥40 ml/min (gemessen nach der Cockcroft-Gault-Formel, sofern zutreffend, oder 24-Stunden-Urin).
   6. ALT und AST ≤ 2,5× ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5× ULN mit Lebermetastasen
   7. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

10. Personen im gebärfähigen Alter unter folgenden Bedingungen:

    1. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis RC48-ADC muss ein negatives Ergebnis eines Serumschwangerschaftstests (Mindestempfindlichkeit 25 mIU/ml oder äquivalente Einheiten beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) vorliegen. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit falsch positiven Ergebnissen und einem dokumentierten Nachweis, dass die Probandin nicht schwanger ist.
    2. Muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 4 Monate bei Probanden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zu versuchen, schwanger zu werden.
    3. Muss zustimmen, nicht zu stillen oder Eizellen zu spenden, beginnend mit der Einverständniserklärung und bis zu 4 Monate lang für Probanden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
    4. Wenn Sie in einer Weise sexuell aktiv sind, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Sie konsequent mindestens zwei akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung (Kontrazeption) anwenden, von denen mindestens eine für mindestens 4 Monate bei Probanden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksam sein muss .

11. Probanden, die unter den folgenden Bedingungen schwanger werden können (wie in Abschnitt 10.4 definiert):

    1. Muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und mindestens 4 Monate nach der letzten RC48-ADC-Dosis kein Sperma zu spenden.
    2. Wenn Sie mit einer Person im gebärfähigen Alter auf eine Weise sexuell aktiv sind, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Sie konsequent mindestens zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung (Kontrazeption) anwenden, von denen mindestens eine ab dem Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung hochwirksam sein muss und fortdauert bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von RC48-ADC.
    3. Wenn Sie mit einer schwangeren oder stillenden Person sexuell aktiv sind, müssen Sie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von RC48-ADC konsequent ein Kondom verwenden.
12. Der Proband muss eine dokumentierte Einverständniserklärung vorlegen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der in der Arzneimittelformulierung von RC48-ADC enthaltenen Hilfsstoffe oder Pembrolizumab.
2. Vorherige Anti-HER2-Therapie, einschließlich eines ADC.
3. Früheres MMAE-haltiges Mittel
4. Vorherige Immuntherapie einschließlich Anti-PD-(L)1- oder Anti-PD-(L)2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CD137, CTLA-4, OX-40) im LA/m-Setting ([neo]adjuvantes Anti-PD-(L)1 ist zulässig, wenn die letzte Dosis ≥12 Monate vor dem Wiederauftreten oder Fortschreiten liegt).
5. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. ungefähres 5-Jahres-OS von ≥ 90 %), wie z. B. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht -Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.

6. Personen mit bekannter aktiver ZNS- oder leptomeningealer Metastasierung sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit definitiv behandelter Hirnmetastasierung (Operation und/oder Strahlentherapie) sind teilnahmeberechtigt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Alle bekannten ZNS-Läsionen wurden behandelt.
   2. Keine Hinweise auf eine klinische und radiologische Krankheitsprogression im ZNS für ≥4 Wochen nach der endgültigen Behandlung.
   3. Neurologische Symptome, die auf Hirnmetastasen zurückzuführen sind, sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt.
   4. Kein Einsatz von Steroiden zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit ZNS-Erkrankungen oder deren Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung. Eine krampflösende Therapie ist zulässig, wenn die Dosis 14 Tage lang stabil ist.
7. Patienten mit vorheriger Transplantation allogenen Gewebes/fester Organe oder Knochenmark.

8. Personen mit akuten, chronischen oder symptomatischen Infektionen, einschließlich:

   1. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung ≤7 Tage vor der Dosis des Studienmedikaments erfordert. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
   2. Bekannte Positivität für Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA-Titern über der Obergrenze des Normalwerts), aktive Hepatitis-C-Infektion (positiv durch Polymerasekettenreaktion [PCR] oder unter antiviraler Therapie gegen Hepatitis C innerhalb der letzten 6 Monate). Probanden, die wegen einer Hepatitis-C-Infektion behandelt wurden, sind zugelassen, wenn sie eine dokumentierte anhaltende virologische Reaktion von 12 Wochen haben.
   3. Bekannte Vorgeschichte eines seropositiven Humanen Immundefizienzvirus.
   4. Andauernde symptomatische schwere Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom-assoziierten Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), mit Ausnahme von Personen, die sich klinisch erholt haben, aber weiterhin eine nachweisbare Präsenz von SARS-CoV-2 aufweisen.

9. Unkontrollierte kardio-zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich:

   1. Herzinsuffizienz – New York Heart Association, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV.
   2. Herzrhythmusstörungen – Arrhythmie 2. Grades oder höher.
   3. Herzischämie – instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, Myokardinfarkt oder Hirninfarkt innerhalb der letzten 6 Monate usw.
   4. Hypertonie – unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg).
   5. Andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. Lungenthrombose oder Thrombose der unteren Extremitäten) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss und die Krankheit wurde von den Forschern als instabil eingestuft.
10. Anhaltende, klinisch signifikante Toxizität (Grad 2 oder höher) im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung, einschließlich systemischer Therapie, Strahlentherapie oder Operation.
11. Vorbestehende Neuropathie Grad ≥2.
12. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Ein Proband wird auch ausgeschlossen, wenn die Strahlentherapie mehr als 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfolgte, sich der Proband jedoch nicht von strahlenbedingten Toxizitäten erholt hat, Kortikosteroide benötigt oder eine Strahlenpneumonitis hatte.
13. Es gibt andere schwere Lungenerkrankungen, die einer Behandlung bedürfen, darunter unter anderem aktive Tuberkulose, interstitielle Lungenerkrankungen usw.
14. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
15. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen, einschließlich strahleninduzierten) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktueller Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung.
16. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen über 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Der Einsatz von Kortikosteroiden als physiologischer Ersatz kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
17. Probanden, die eine Krebsbehandlung mit Chemotherapie, Biologika oder Prüfpräparaten erhalten haben, die 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung noch nicht abgeschlossen ist.
18. Behandlung mit einer verbotenen Begleittherapie.
19. Probanden, die vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stillen, schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
20. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder die Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktoren, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor oder rekombinantem Erythropoietin) erhalten.
21. Andere schwerwiegende Grunderkrankung, psychiatrische Störung oder Substanzmissbrauchsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten oder zu tolerieren oder die Anforderungen der Studie und der Nachsorge zu erfüllen.
22. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.