Étude du Disitamab Vedotin avec le Toripalimab Verus Disitamab Vedotin dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs, HER2-low

Critère d'intégration:

1. Âge de 18 ans et plus au moment du consentement
2. Cancer du sein pathologiquement confirmé
3. Cancer du sein localement avancé non résécable de stade III ou métastatique de stade IV.
4. Les sujets doivent être disposés et capables de fournir des lésions métastasiques récentes non radiothérapeutiques (si possible et disponible) au laboratoire central désigné par le promoteur avant le début du traitement ou, si cela n'est pas réalisable ou disponible, des blocs de tissu tumoral (ou des coupes de tissus frais, voir manuels de laboratoire) obtenus à partir de lésions localement récurrentes pour l'analyse des biomarqueurs, y compris l'expression de HER2 et le statut HR. Si le tissu d'archives n'est pas disponible, une biopsie de base nouvellement obtenue d'une lésion tumorale accessible est requise dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1. La biopsie doit fournir un tissu adéquat pour l'analyse.
5. Les sujets doivent avoir une faible expression de HER2 (définie comme IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) et un statut HR+ (défini comme une tumeur récente montrant une expression ER et/ou PR ≥1 % [selon les directives ASCO/CAP 2020]) déterminés par le laboratoire central.

6. Le sujet doit répondre à tous les critères suivants :

   1. ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie antérieure (y compris ADC) dans le contexte d'une maladie localement avancée ou métastatique non résécable

   2. avoir suivi un traitement endocrinien, ou les patients présentant une faible positivité ER (1 à 10 % de positivité nucléaire) étaient éligibles s'ils n'étaient pas candidats à un traitement endocrinien après une évaluation adéquate par l'investigateur

      • récidive ou progression de la maladie pendant la période de traitement endocrinien adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant, seul ou en association avec des inhibiteurs de CDK4/6, OU
      • reçu un traitement endocrinien antérieur avec une progression documentée de la maladie pendant la période de traitement ou par la suite dans le cadre d'une maladie localement avancée ou métastatique non résécable, soit seule, soit en association avec des inhibiteurs de CDK4/6
7. Un score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 évalué dans les 7 jours précédant la randomisation.
8. Maladie mesurable telle que définie dans RECIST v1.1

9. Les données de laboratoire de base suivantes indiquant un fonctionnement adéquat des organes :

   1. NAN ≥1 500/µL
   2. nombre de plaquettes ≥100 000/μL
   3. hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   4. bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets avec une bilirubine totale > 1,5 × LSN. Bilirubine sérique ≤3 × LSN pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert
   5. ClCr ≥40 mL/min (mesurée par la formule Cockcroft-Gault le cas échéant, ou urine de 24 heures).
   6. ALT et AST ≤2,5× LSN sans métastases hépatiques ou ≤5× LSN avec métastases hépatiques
   7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de Quick ou le temps de céphaline (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

10. Sujets en âge de procréer dans les conditions suivantes :

    1. Doit avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 mUI/mL ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) dans les 7 jours précédant la première dose de RC48-ADC. Sujets avec des résultats faussement positifs et une vérification documentée que le sujet n'est pas enceinte sont éligibles pour la participation.
    2. Doit accepter de ne pas essayer de tomber enceinte pendant l'étude et pendant au moins 4 mois pour les sujets après la dose finale du médicament à l'étude.
    3. Doit accepter de ne pas allaiter ou donner d'ovules, en commençant au moment du consentement éclairé et en continuant pendant 4 mois pour les sujets après la dose finale du médicament à l'étude.
    4. Si elle est sexuellement active d'une manière qui pourrait conduire à une grossesse, doit systématiquement utiliser au moins 2 méthodes acceptables de contrôle des naissances (contraception), dont au moins une doit être très efficace pendant au moins 4 mois pour les sujets après la dose finale du médicament à l'étude. .

11. Sujets pouvant mettre une personne enceinte (telle que définie à la section 10.4) dans les conditions suivantes :

    1. Doit accepter de ne pas donner de sperme à partir du moment du consentement éclairé et en continuant au moins 4 mois après la dose finale de RC48-ADC.
    2. Si elle est sexuellement active avec une personne en âge de procréer d'une manière qui pourrait conduire à une grossesse, doit systématiquement utiliser au moins 2 méthodes acceptables de contrôle des naissances (contraception), dont au moins une doit être très efficace à partir du moment du consentement éclairé et en continu. jusqu'à au moins 4 mois après la dose finale de RC48-ADC.
    3. Si vous êtes sexuellement actif avec une personne enceinte ou qui allaite, vous devez systématiquement utiliser un préservatif en commençant au moment du consentement éclairé et en continuant au moins 4 mois après la dose finale de RC48-ADC.
12. Le sujet doit fournir un consentement éclairé documenté.

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité connue à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du RC48-ADC ou du pembrolizumab.
2. Traitement anti-HER2 antérieur, y compris un ADC.
3. Agent antérieur contenant du MMAE
4. Immunothérapie antérieure comprenant un agent anti-PD-(L)1 ou anti-PD-(L)2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CD137, CTLA-4, OX-40) dans le cadre LA/m (le [néo]adjuvant anti-PD-(L)1 est autorisé si la dernière dose est ≥ 12 mois avant la récidive ou la progression).
5. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception de ceux présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, une SG approximative sur 5 ans ≥ 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, non -carcinome cutané mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.

6. Les sujets présentant des métastases actives connues du SNC ou leptoméningées sont exclus. Les sujets présentant des métastases cérébrales définitivement traitées (chirurgie et/ou radiothérapie) sont éligibles si les critères suivants sont remplis :

   1. Toutes les lésions connues du SNC ont été traitées.
   2. Aucun signe de progression clinique et radiographique de la maladie du SNC pendant ≥ 4 semaines après le traitement définitif.
   3. Les symptômes neurologiques attribués aux métastases cérébrales sont revenus à leur niveau initial.
   4. Aucune utilisation de stéroïdes pour gérer les symptômes liés à la maladie du SNC ou à son traitement dans les 14 jours suivant la randomisation. Le traitement anticonvulsivant est autorisé si la dose est stable depuis 14 jours.
7. Sujets ayant déjà subi une greffe de tissu allogénique/d'organe solide ou de moelle osseuse.

8. Sujets présentant des infections aiguës, chroniques ou symptomatiques, notamment :

   1. Infection active nécessitant un traitement systémique ≤ 7 jours avant la dose du médicament à l'étude. La prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
   2. Positivité connue pour l'hépatite B (AgHBs positif avec des titres d'ADN du VHB supérieurs à la limite supérieure de la normale), infection active par l'hépatite C (positive par réaction en chaîne par polymérase [PCR] ou sous traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois). Les sujets qui ont été traités pour une infection par l'hépatite C sont autorisés s'ils ont documenté une réponse virologique soutenue de 12 semaines.
   3. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine séropositif.
   4. Infection symptomatique continue à coronavirus 2 associée au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), sauf pour les sujets qui se sont rétablis cliniquement mais continuent d'avoir une présence détectable du SRAS-CoV-2.

9. Maladies cardio-cérébrovasculaires non contrôlées, notamment :

   1. Insuffisance cardiaque - New York Heart Association, insuffisance cardiaque de classe III ou IV.
   2. Arythmie cardiaque – Arythmie de grade 2 ou supérieur.
   3. Ischémie cardiaque - angine instable au cours des 6 derniers mois, infarctus du myocarde ou infarctus cérébral au cours des 6 derniers mois, etc.
   4. Hypertension – hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg).
   5. Autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (par exemple, thrombose pulmonaire ou thrombose des membres inférieurs) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude, et la maladie a été jugée instable par les enquêteurs.
10. Toxicité continue et cliniquement significative (grade 2 ou supérieur) associée à un traitement anticancéreux antérieur, notamment une thérapie systémique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale.
11. Neuropathie préexistante de grade ≥2.
12. A reçu une radiothérapie préalable dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Un sujet est également exclu si la radiothérapie a eu lieu plus de 2 semaines avant le début du traitement à l'étude mais que le sujet ne s'est pas remis des toxicités liées aux radiations, nécessite des corticostéroïdes ou a eu une pneumopathie radique.
13. Il existe d'autres maladies pulmonaires graves qui nécessitent un traitement, notamment la tuberculose active, la maladie pulmonaire interstitielle, etc.
14. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
15. Antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse, y compris radio-induite) nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
16. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes à des fins de remplacement physiologique peut être approuvée après consultation du promoteur.
17. Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux par chimiothérapie, produits biologiques ou agents expérimentaux qui n'est pas terminé 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
18. Traitement avec tout traitement concomitant interdit.
19. Sujets qui allaitent, sont enceintes ou envisagent de le devenir à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dose finale de l'administration du médicament à l'étude.
20. A reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou une administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
21. Autre problème médical sous-jacent grave, trouble psychiatrique ou toxicomanie qui, de l'avis de l'enquêteur, nuirait à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement prévu, ou à se conformer aux exigences de l'étude et du suivi.
22. A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.