Badanie disitamabu vedotin z toripalimabem Verus Disitamab vedotin u chorych na raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, niskim poziomem HER2, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: 18 lat i więcej w momencie wyrażenia zgody
2. Patologicznie potwierdzony rak piersi
3. Rak piersi nieresekcyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy w stopniu IV.
4. Uczestnicy muszą wyrazić chęć i możliwość dostarczenia niedawnych, niepoddawanych wcześniej przerzutom zmian po radioterapii (jeśli jest to wykonalne i dostępne) do wyznaczonego przez sponsora laboratorium centralnego przed rozpoczęciem leczenia lub, jeśli nie jest to wykonalne lub dostępne, bloki tkanki nowotworowej (lub skrawki świeżej tkanki, zob. podręczniki laboratoryjne) uzyskane z miejscowo nawracających zmian do analizy biomarkerów, w tym ekspresji HER2 i statusu HR. Jeśli tkanka archiwalna nie jest dostępna, wymagana jest nowo uzyskana wyjściowa biopsja dostępnej zmiany nowotworowej w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem cyklu 1. Biopsja musi dostarczyć odpowiednią tkankę do analizy.
5. Pacjenci muszą mieć niską ekspresję HER2 (zdefiniowaną jako IHC 1+ lub IHC 2+/ISH-) i status HR+ (zdefiniowany jako niedawny nowotwór wykazujący ekspresję ER i/lub PR ≥1% [zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 2020]) określony na podstawie laboratorium centralne.

6. Przedmiot musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

   1. nie mogli otrzymać wcześniejszej chemioterapii (w tym ADC) w przypadku nieresekcyjnej choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami

   2. przeszli terapię hormonalną lub pacjenci ze słabym wynikiem ER-dodatnim (1 do 10% dodatniości jądrowej) kwalifikowali się, jeśli nie byli kandydatami do terapii hormonalnej po odpowiedniej ocenie przeprowadzonej przez badacza

      • nawrót lub progresja choroby w trakcie uzupełniającej terapii hormonalnej lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu uzupełniającej terapii hormonalnej, samodzielnie lub w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6, LUB
      • otrzymywali wcześniej terapię hormonalną z udokumentowaną progresją choroby w okresie leczenia lub później w nieresekcyjnej chorobie miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6
7. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1, oceniony w ciągu 7 dni przed randomizacją.
8. Choroba mierzalna zgodnie z definicją w RECIST v1.1

9. Następujące podstawowe dane laboratoryjne wskazujące na prawidłową czynność narządów:

   1. ANC ≥1500/µl
   2. liczba płytek krwi ≥100 000/µl
   3. hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
   4. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN w przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5 × GGN. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤3× GGN u pacjentów z chorobą Gilberta
   5. CrCl ≥40 ml/min (mierzony odpowiednio wzorem Cockcrofta-Gaulta lub moczem z 24 godzin).
   6. ALT i AST ≤2,5× GGN bez przerzutów do wątroby lub ≤5× GGN z przerzutami do wątroby
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

10. Osoby mogące zajść w ciążę pod następującymi warunkami:

    1. Należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (minimalna czułość 25 mIU/ml lub równoważna jednostka beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką RC48-ADC. Do udziału w badaniu kwalifikują się osoby, które uzyskały wyniki fałszywie pozytywne i udokumentowały, że nie są w ciąży.
    2. Musi zgodzić się na niepróbowanie zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 4 miesiące w przypadku uczestniczek po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
    3. Musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią ani nie oddawanie komórek jajowych, począwszy od chwili wyrażenia świadomej zgody i kontynuowanej przez 4 miesiące w przypadku uczestniczek po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
    4. Osoby aktywne seksualnie w sposób mogący prowadzić do zajścia w ciążę muszą konsekwentnie stosować co najmniej 2 akceptowalne metody kontroli urodzeń (antykoncepcję), z których co najmniej jedna musi być wysoce skuteczna przez co najmniej 4 miesiące u pacjentek po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku .

11. Osoby, które mogą zajść w ciążę (zgodnie z definicją w punkcie 10.4) pod następującymi warunkami:

    1. Musi zgodzić się na nieoddawanie nasienia począwszy od chwili wyrażenia świadomej zgody i kontynuowania przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce RC48-ADC.
    2. Jeśli podejmujesz aktywność seksualną z osobą mogącą zajść w ciążę w sposób mogący prowadzić do zajścia w ciążę, musisz stale stosować co najmniej 2 akceptowalne metody kontroli urodzeń (antykoncepcję), z których co najmniej jedna musi być wysoce skuteczna, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i kontynuowania przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce RC48-ADC.
    3. Osoby aktywne seksualnie z osobą w ciąży lub karmiącą piersią muszą stale używać prezerwatywy, począwszy od chwili wyrażenia świadomej zgody i kontynuować przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki RC48-ADC.
12. Uczestnik musi wyrazić udokumentowaną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku RC48-ADC lub pembrolizumab.
2. Wcześniejsza terapia anty-HER2, w tym ADC.
3. Wcześniejszy środek zawierający MMAE
4. Wcześniejsza immunoterapia obejmująca środek anty-PD-(L)1 lub anty-PD-(L)2 lub środek skierowany na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CD137, CTLA-4, OX-40) w ustawieniu LA/m ([neo]adiuwantowy anty-PD-(L)1 jest dozwolony, jeśli ostatnia dawka przypada ≥12 miesięcy przed nawrotem lub progresją).
5. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci (np. przybliżony 5-letni OS wynoszący ≥90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nie -czerniak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.

6. Wyklucza się pacjentów ze znanymi aktywnymi przerzutami do OUN lub opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z ostatecznie leczonymi przerzutami do mózgu (operacją i/lub radioterapią) kwalifikują się, jeśli spełniają następujące kryteria:

   1. Wszystkie znane uszkodzenia OUN zostały wyleczone.
   2. Brak dowodów na kliniczną i radiograficzną progresję choroby w OUN przez ≥4 tygodnie po ostatecznym leczeniu.
   3. Objawy neurologiczne przypisywane przerzutom do mózgu powróciły do ​​wartości wyjściowych.
   4. Nie stosowano steroidów w celu opanowania objawów związanych z chorobą OUN lub jej leczeniem w ciągu 14 dni od randomizacji. Terapia przeciwdrgawkowa jest dozwolona, ​​jeśli dawka utrzymuje się na stałym poziomie przez 14 dni.
7. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu tkanki/narządu stałego lub szpiku kostnego.

8. Pacjenci z ostrymi, przewlekłymi lub objawowymi infekcjami, w tym:

   1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego ≤7 dni przed dawką badanego leku. Dopuszczalna jest rutynowa profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.
   2. Znany wynik dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni, miano DNA HBV powyżej górnej granicy normy), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik w reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR] lub leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy). Do badania dopuszczeni są pacjenci, którzy byli leczeni z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, jeśli udokumentowali utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną utrzymującą się przez 12 tygodni.
   3. Znana historia seropozytywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
   4. Trwające objawowe zakażenie koronawirusem 2 związanym z ciężkim ostrym zespołem oddechowym (SARS-CoV-2), z wyjątkiem osób, które wyzdrowiały klinicznie, ale nadal mają wykrywalną obecność SARS-CoV-2.

9. Niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa, w tym:

   1. Niewydolność serca – New York Heart Association, niewydolność serca klasy III lub IV.
   2. Arytmia serca – arytmia stopnia 2 lub wyższego.
   3. Niedokrwienie serca - niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zawał mięśnia sercowego lub zawał mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy itp.
   4. Nadciśnienie – niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg).
   5. Inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe (np. zakrzepica płuc lub zakrzepica kończyn dolnych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, a badacze ocenili chorobę jako niestabilną.
10. Utrzymująca się, istotna klinicznie toksyczność (stopnia 2. lub wyższego) związana z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, w tym terapią ogólnoustrojową, radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym.
11. Istniejąca wcześniej neuropatia stopnia ≥2.
12. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. Uczestnika wyklucza się także, jeśli radioterapia miała miejsce wcześniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, ale nie wyzdrowiał po toksyczności związanej z promieniowaniem, wymaga kortykosteroidów lub przebył popromienne zapalenie płuc.
13. Istnieją inne poważne choroby płuc wymagające leczenia, w tym między innymi aktywna gruźlica, śródmiąższowa choroba płuc itp.
14. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
15. Przebyte (niezakaźne, w tym wywołane promieniowaniem) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
16. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidami (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Stosowanie kortykosteroidów w ramach fizjologicznej terapii zastępczej może zostać zatwierdzone po konsultacji ze sponsorem.
17. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe z użyciem chemioterapii, leków biologicznych lub leków eksperymentalnych, które nie zostało zakończone na 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Leczenie za pomocą dowolnej zabronionej terapii skojarzonej.
19. Uczestniczki karmiące piersią, będące w ciąży lub planujące zajście w ciążę od chwili wyrażenia świadomej zgody do 4 miesięcy po podaniu ostatniej dawki badanego leku.
20. Otrzymał transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub czerwonych krwinek) lub podano mu czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania.
21. Inna poważna choroba współistniejąca, zaburzenie psychiczne lub zaburzenie związane z nadużywaniem substancji, które w opinii badacza mogłoby pogorszyć zdolność pacjenta do otrzymania lub tolerowania zaplanowanego leczenia lub spełnienia wymogów badania i obserwacji.
22. Otrzymał jakąkolwiek żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.