Onderzoek naar disitamab vedotin met toripalimab verus disitamab vedotin bij hormoonreceptorpositieve, HER2-laag lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar en ouder op het moment van toestemming
2. Pathologisch bevestigde borstkanker
3. Niet-reseceerbare, lokaal gevorderde stadium III of gemetastaseerde borstkanker in stadium IV.
4. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om recente, niet eerder door radiotherapie veroorzaakte metastasen (indien haalbaar en beschikbaar) aan het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium te verstrekken voordat de behandeling wordt gestart of, indien niet haalbaar of beschikbaar, tumorweefselblokken (of verse weefselcoupes, zie laboratoriumhandleidingen) verkregen uit lokaal terugkerende laesies voor biomarkeranalyse, inclusief HER2-expressie en HR-status. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, is een nieuw verkregen basisbiopsie van een toegankelijke tumorlaesie vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. De biopsie moet voldoende weefsel opleveren voor analyse.
5. Proefpersonen moeten een lage HER2-expressie (gedefinieerd als IHC 1+ of IHC 2+/ISH-) en HR+-status (gedefinieerd als een recente tumor die ER- en/of PR-expressie ≥1% vertoont [volgens ASCO/CAP 2020-richtlijnen]) hebben, bepaald door het centrale laboratorium.

6. Het onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen:

   1. mag niet eerder chemotherapie (inclusief ADC) hebben gekregen in de niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziektesetting

   2. een endocriene therapie hebben ondergaan, of patiënten met een zwakke ER-positiviteit (1 tot 10% nucleaire positiviteit) kwamen in aanmerking als ze na een adequate beoordeling door de onderzoeker geen kandidaat waren voor endocriene therapie

      • terugkeer of progressie van de ziekte tijdens de periode van adjuvante endocriene therapie of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante endocriene therapie, alleen of in combinatie met CDK4/6-remmers, OF
      • eerder endocriene therapie heeft gekregen met gedocumenteerde ziekteprogressie tijdens de behandelingsperiode of daarna in de niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziektesetting, alleen of in combinatie met CDK4/6-remmers
7. Een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1, beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
8. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd in RECIST v1.1

9. De volgende basislaboratoriumgegevens duiden op een adequate orgaanfunctie:

   1. ANC ≥1.500/μl
   2. aantal bloedplaatjes ≥100.000/μl
   3. hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l
   4. totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ULN voor proefpersonen met totaal bilirubine >1,5 x ULN. Serumbilirubine ≤3× ULN voor personen met de ziekte van Gilbert
   5. CrCl ≥40 ml/min (gemeten met de Cockcroft-Gault-formule, indien van toepassing, of 24-uurs urine).
   6. ALT en AST ≤2,5× ULN zonder levermetastasen of ≤5× ULN met levermetastasen
   7. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5× ULN tenzij de patiënt een antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt

10. Onderwerpen die zwanger kunnen worden onder de volgende omstandigheden:

    1. Moet binnen 7 dagen vóór de eerste dosis RC48-ADC een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben (minimale gevoeligheid 25 mIU/ml of gelijkwaardige eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]). Proefpersonen met vals-positieve resultaten en gedocumenteerde verificatie dat de proefpersoon niet zwanger is, komen in aanmerking voor deelname.
    2. Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden voor proefpersonen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    3. Moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend tot 4 maanden voor proefpersonen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    4. Als u seksueel actief bent op een manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent ten minste 2 aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken (anticonceptie), waarvan er ten minste één zeer effectief moet zijn gedurende ten minste 4 maanden voor proefpersonen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .

11. Proefpersonen die iemand zwanger kunnen maken (zoals gedefinieerd in paragraaf 10.4) onder de volgende omstandigheden:

    1. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot ten minste vier maanden na de laatste dosis RC48-ADC.
    2. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent ten minste twee aanvaardbare anticonceptiemethoden (anticonceptie) gebruiken, waarvan er ten minste één zeer effectief moet zijn vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en doorgaan met tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis RC48-ADC.
    3. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft, moet u consequent een condoom gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en tot ten minste vier maanden na de laatste dosis RC48-ADC.
12. De proefpersoon moet gedocumenteerde geïnformeerde toestemming geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering van RC48-ADC of pembrolizumab.
2. Eerdere anti-HER2-therapie, inclusief een ADC.
3. Eerder MMAE-bevattend middel
4. Eerdere immunotherapie inclusief anti-PD-(L)1- of anti-PD-(L)2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CD137, CTLA-4, OX-40) in de LA/m-setting ([neo]adjuvant anti-PD-(L)1 is toegestaan ​​als de laatste dosis ≥12 maanden vóór het recidief of de progressie ligt).
5. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. geschatte 5-jaars OS van ≥90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet -melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.

6. Personen met bekende actieve CZS- of leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten. Personen met definitief behandelde hersenmetastasen (chirurgie en/of radiotherapie) komen in aanmerking als aan de volgende criteria wordt voldaan:

   1. Alle bekende CZS-laesies zijn behandeld.
   2. Geen bewijs van klinische en radiografische ziekteprogressie in het CZS gedurende ≥4 weken na de definitieve behandeling.
   3. Neurologische symptomen toegeschreven aan hersenmetastasen zijn teruggekeerd naar het uitgangsniveau.
   4. Geen gebruik van steroïden om symptomen gerelateerd aan CZS-ziekte of de behandeling ervan te beheersen binnen 14 dagen na randomisatie. Anticonvulsieve therapie is toegestaan ​​als de dosis gedurende 14 dagen stabiel is gebleven.
7. Proefpersonen die eerder een allogene weefsel-/vast orgaan- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan.

8. Personen met acute, chronische of symptomatische infecties, waaronder:

   1. Actieve infectie die systemische behandeling vereist ≤7 dagen vóór de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Routinematige antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
   2. Bekende positiviteit voor hepatitis B (HBsAg-positief met HBV-DNA-titers boven de bovengrens van normaal), actieve hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie [PCR] of onder antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden). Proefpersonen die zijn behandeld voor een hepatitis C-infectie worden toegelaten als zij een aanhoudende virologische respons van twaalf weken hebben gedocumenteerd.
   3. Bekende geschiedenis van seropositief humaan immunodeficiëntievirus.
   4. Aanhoudende symptomatische infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom-geassocieerd coronavirus 2 (SARS-CoV-2), behalve voor personen die klinisch hersteld zijn maar nog steeds een detecteerbare aanwezigheid van SARS-CoV-2 hebben.

9. Ongecontroleerde hart- en vaatziekten, waaronder:

   1. Hartfalen - New York Heart Association, hartfalen van klasse III of IV.
   2. Hartritmestoornissen - Aritmie van graad 2 of hoger.
   3. Cardiale ischemie - onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, hartinfarct of herseninfarct in de afgelopen 6 maanden, enz.
   4. Hypertensie - ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg).
   5. Andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen (bijv. longtrombose of trombose van de onderste ledematen) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en de ziekte werd door de onderzoekers als instabiel beoordeeld.
10. Aanhoudende, klinisch significante toxiciteit (graad 2 of hoger) geassocieerd met eerdere behandeling tegen kanker, waaronder systemische therapie, radiotherapie of chirurgie.
11. Reeds bestaande neuropathie van graad ≥2.
12. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling. Een proefpersoon wordt ook uitgesloten als radiotherapie meer dan 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling heeft plaatsgevonden, maar de proefpersoon niet is hersteld van stralingsgerelateerde toxiciteiten, corticosteroïden nodig heeft of stralingspneumonitis heeft gehad.
13. Er zijn andere ernstige longziekten die behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose, interstitiële longziekte, enz.
14. Actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.
15. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze, inclusief door straling geïnduceerde) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
16. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in doses hoger dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van corticosteroïden voor fysiologische vervanging kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.
17. Proefpersonen die een kankerbehandeling met chemotherapie, biologische geneesmiddelen of onderzoeksagentia hebben ondergaan die niet 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is voltooid.
18. Behandeling met een verboden gelijktijdige therapie.
19. Proefpersonen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Heeft een transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factoren, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1.
21. Andere ernstige onderliggende medische aandoening, psychiatrische stoornis of middelenmisbruikstoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon zou aantasten om de geplande behandeling te ontvangen of te tolereren, of om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek en de follow-up.
22. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend of levend verzwakt vaccin ontvangen.