Studie av Disitamab Vedotin med Toripalimab Verus Disitamab Vedotin i hormonreseptorpositiv, HER2-lav lokalt avansert eller metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 år og eldre år på tidspunktet for samtykke
2. Patologisk bekreftet brystkreft
3. Stadium III uopererbar lokalt avansert eller stadium IV metastatisk brystkreft.
4. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å gi nylige ikke-tidligere strålebehandlingsmetastaser (hvis mulig og tilgjengelig) til det sponsorutpekte sentrallaboratoriet før behandlingsstart eller, hvis det ikke er mulig eller tilgjengelig, tumorvevsblokker (eller friske vevssnitt, se laboratoriemanualer) hentet fra lokalt tilbakevendende lesjoner for biomarkøranalyse, inkludert HER2-ekspresjon og HR-status. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, kreves en nylig oppnådd baselinebiopsi av en tilgjengelig tumorlesjon innen 28 dager før syklus 1 dag 1. Biopsi må gi tilstrekkelig vev for analyse.
5. Forsøkspersoner må ha HER2 lavt uttrykk (definert som IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-) og HR+ status (definert som nylig svulst som viser ER og/eller PR uttrykk ≥1 % [i henhold til ASCO/CAP 2020 retningslinjer]) bestemt av sentrallaboratoriet.

6. Emnet må oppfylle alle følgende kriterier:

   1. må ikke ha mottatt tidligere kjemoterapi (inkludert ADC) ved uopererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom

   2. har gjennomgått endokrin terapi, eller pasienter med svak ER-positivitet (1 til 10 % nukleær positivitet) var kvalifisert hvis de ikke var kandidater for endokrin terapi etter en adekvat vurdering av etterforskeren

      • sykdom tilbakefall eller progresjon under adjuvant endokrin behandlingsperiode eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant endokrin behandling, enten alene eller i kombinasjon med CDK4/6-hemmere, ELLER
      • mottatt tidligere endokrin behandling med dokumentert sykdomsprogresjon i løpet av behandlingsperioden eller etterpå ved uopererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom, enten alene eller i kombinasjon med CDK4/6-hemmere
7. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1 vurdert innen 7 dager før randomisering.
8. Målbar sykdom som definert i RECIST v1.1

9. Følgende baseline laboratoriedata indikerer tilstrekkelig organfunksjon:

   1. ANC ≥1500/µL
   2. blodplateantall ≥100 000/μL
   3. hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
   4. total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøkspersoner med total bilirubin >1,5 × ULN. Serumbilirubin ≤3× ULN for personer med Gilberts sykdom
   5. CrCl ≥40 ml/min (målt med Cockcroft-Gault-formelen, eller 24-timers urin).
   6. ALAT og ASAT ≤2,5× ULN uten levermetastaser eller ≤5× ULN med levermetastaser
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

10. Fertile personer under følgende forhold:

    1. Må ha en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhet 25 mIU/ml eller tilsvarende enheter av beta humant koriongonadotropin [β-hCG]) resultat innen 7 dager før den første dosen av RC48-ADC. Forsøkspersoner med falske positive resultater og dokumentert bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid er kvalifisert for deltakelse.
    2. Må godta å ikke prøve å bli gravid under studien og i minst 4 måneder for forsøkspersoner etter den siste dosen av studiemedikamentet.
    3. Må godta å ikke amme eller donere egg, fra tidspunktet for informert samtykke og fortsette i 4 måneder for forsøkspersoner etter den siste dosen av studiemedikamentet.
    4. Hvis seksuelt aktiv på en måte som kan føre til graviditet, må du konsekvent bruke minst 2 akseptable metoder for prevensjon (prevensjon), hvorav minst en må være svært effektiv i minst 4 måneder for forsøkspersoner etter den siste dosen av studiemedikamentet .

11. Personer som kan gjøre noen gravide (som definert i avsnitt 10.4) under følgende forhold:

    1. Må godta å ikke donere sæd fra tidspunktet for informert samtykke og fortsetter i minst 4 måneder etter den siste dosen av RC48-ADC.
    2. Hvis seksuelt aktiv med en person i fertil alder på en måte som kan føre til graviditet, må man konsekvent bruke minst 2 akseptable prevensjonsmetoder (prevensjon), hvorav minst én må være svært effektiv fra tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom minst 4 måneder etter siste dose av RC48-ADC.
    3. Hvis du er seksuelt aktiv med en person som er gravid eller ammer, må du konsekvent bruke kondom fra tidspunktet for informert samtykke og fortsette i minst 4 måneder etter siste dose av RC48-ADC.
12. Observanden må gi dokumentert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent overfølsomhet overfor ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen av RC48-ADC, eller pembrolizumab.
2. Tidligere anti-HER2-behandling, inkludert en ADC.
3. Tidligere MMAE-holdig middel
4. Tidligere immunterapi inkludert anti-PD-(L)1- eller anti-PD-(L)2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CD137, CTLA-4, OX-40) i LA/m-innstillingen ([neo]adjuvans anti-PD-(L)1 er tillatt hvis siste dose er ≥12 måneder før tilbakefall eller progresjon).
5. Anamnese med en annen malignitet innen 3 år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. omtrentlig 5-års OS på ≥90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke -melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.

6. Personer med kjent aktiv CNS eller leptomeningeal metastase er ekskludert. Personer med endelig behandlet hjernemetastase (kirurgi og/eller strålebehandling) er kvalifisert dersom følgende kriterier er oppfylt:

   1. Alle kjente CNS-lesjoner er behandlet.
   2. Ingen tegn på klinisk og radiografisk sykdomsprogresjon i CNS i ≥4 uker etter endelig behandling.
   3. Nevrologiske symptomer tilskrevet hjernemetastaser har gått tilbake til baseline.
   4. Ingen bruk av steroider for å håndtere symptomer relatert til CNS-sykdom eller dens behandling innen 14 dager etter randomisering. Antikonvulsiv behandling er tillatt dersom dosen har vært stabil i 14 dager.
7. Personer med tidligere allogent vev/fast organ eller benmargstransplantasjon.

8. Personer med akutte, kroniske eller symptomatiske infeksjoner, inkludert:

   1. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling ≤7 dager før dose av studiemedikamentet. Rutinemessig antimikrobiell profylakse er tillatt.
   2. Kjent positivitet for hepatitt B (HBsAg-positiv med HBV-DNA-titre over øvre normalgrense), aktiv hepatitt C-infeksjon (positiv ved polymerasekjedereaksjon [PCR] eller på antiviral behandling for hepatitt C i løpet av de siste 6 månedene). Pasienter som har blitt behandlet for hepatitt C-infeksjon er tillatt dersom de har dokumentert vedvarende virologisk respons på 12 uker.
   3. Kjent historie med seropositivt humant immunsviktvirus.
   4. Pågående symptomatisk alvorlig akutt respiratorisk syndrom-assosiert koronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infeksjon bortsett fra forsøkspersoner som har kommet seg klinisk, men fortsatt har en påviselig tilstedeværelse av SARS-CoV-2.

9. Ukontrollert kardio-cerebrovaskulær sykdom inkludert:

   1. Hjertesvikt - New York Heart Association, klasse III eller IV hjertesvikt.
   2. Hjertearytmi - Grad 2 eller høyere arytmi.
   3. Hjerteiskemi - ustabil angina de siste 6 månedene, hjerteinfarkt eller hjerneinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, etc.
   4. Hypertensjon - ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg).
   5. Andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser (f.eks. lungetrombose eller trombose i nedre ekstremiteter) innen 6 måneder før studieregistrering, og sykdommen ble vurdert av etterforskerne til å være ustabil.
10. Pågående, klinisk signifikant toksisitet (grad 2 eller høyere) assosiert med tidligere kreftbehandling inkludert systemisk terapi, strålebehandling eller kirurgi.
11. Eksisterende nevropati av grad ≥2.
12. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. En forsøksperson er også ekskludert hvis strålebehandling fant sted mer enn 2 uker før start av studiebehandling, men forsøkspersonen ikke har kommet seg etter strålingsrelaterte toksisiteter, trenger kortikosteroider eller har hatt strålingspneumonitt.
13. Det er andre alvorlige lungesykdommer som krever behandling, inkludert men ikke begrenset til aktiv tuberkulose, interstitiell lungesykdom, etc.
14. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
15. Anamnese med (ikke-smittsom, inkludert strålingsindusert) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Bruk av kortikosteroider til fysiologisk erstatning kan godkjennes etter samråd med sponsor.
17. Personer som har mottatt kreftbehandling med kjemoterapi, biologiske midler eller undersøkelsesmidler som ikke er fullført 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
18. Behandling med eventuell forbudt samtidig terapi.
19. Forsøkspersoner som ammer, er gravide eller planlegger å bli gravide fra tidspunktet for informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedisinen.
20. Har mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocytt-kolonistimulerende faktorer, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før studiedag 1.
21. Annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand, psykiatrisk eller ruslidelse som etter utrederens oppfatning vil svekke forsøkspersonens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen, eller overholde kravene til studien og oppfølgingen.
22. Har mottatt noen levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.