Neoadjuvantní nivolumab a relatlimab u karcinomu z Merkelových buněk

Nivolumab a relatlimab budou podávány ve fixní kombinaci dávek (FDC). Produkt FDC obsahuje nivolumab a relatlimab v poměru protein-hmotnost 3:1 (nivolumab 240 mg a relatlimab 80 mg): ve 20 ml koncentrovaném roztoku na jednu lahvičku. Dávka a dávkovací režim pro tuto studii je nivolumab 480 mg a relatlimab 160 mg – 2 lahvičky na infuzi. To bylo primárně založeno na pozorovaném profilu přínos/riziko pozorovaného u pacientů s metastatickým melanomem ve studii CA224-020 farmakokinetika (PK), farmakodynamika a rozsáhlé klinické zkušenosti s monoterapií nivolumabem. Kromě toho studie fáze 2/3 CA224-047 prokázala, že tato dávka je účinná u neresekovatelného a metastatického melanomu.

Tato studie je otevřená a s jedním ramenem, přičemž všichni pacienti mají před operací ve dnech 1 a 29 dostat dvě dávky nivolumabu a relatlimabu FDC.

• Opdualag

Podíl pacientů s každou kategorií odpovědi bez pCR, jak bylo stanoveno na chirurgickém vzorku v týdnu 6 s použitím pokynů publikovaných International Neoadjuvant Melanoma Consortium:

• Téměř kompletní patologická odpověď - (blízko pCR) - > 0 % - ≤ 10 % životaschopného nádoru
• Částečná patologická odpověď (pPR) - >10 - ≤50 % životaschopného nádoru
• Nepatologická odpověď (pNR) - >50 % životaschopného nádoru

Podíl pacientů v každé kategorii odpovědí, jak bylo hodnoceno pomocí RECIST verze 1.1, porovnáním týdne 6 s výchozím CT a MRI.

Míra objektivní odpovědi = CR a PR

Podíl pacientů v každé kategorii odpovědi, jak bylo hodnoceno pomocí PERCIST (standardizovaná hodnota vychytávání [SUV]) srovnávající týden 6 s výchozí hodnotou PET.

Míra metabolické odpovědi = CMR a PMR.

1. Podíl pacientů naživu a s progresí onemocnění definovanou RECIST od data souhlasu k prvnímu rentgenovému průkazu místní, regionální nebo vzdálené progrese.
2. Progrese onemocnění, která vede k neresekovatelnému MCC.

1. Změny ve skóre kvality života hodnocené pacientem pomocí QLQ-C30 a EQ-5D-5L od data souhlasu do 6-12 týdenních intervalů do konce roku 1.
2. Korelace skóre kvality života hodnocené pacientem s nežádoucími účinky.

1. Podíl pacientů dostávajících plnou neoadjuvantní léčbu podle schématu a počet vynechaných léčeb.
2. Podíl pacientů podstupujících plánovanou operaci v 6. týdnu.
3. Důvody pro neúplnou studijní léčbu, např. nežádoucí příhoda, odvolaný souhlas, , progrese onemocnění, pacient ztracen ve sledování.

Podíl pacientů s EFS definovaným jako od prvního podání studijní léčby do nejbližší z následujících událostí:

1. Progrese onemocnění do neoperabilního stadia III nebo stadia IV)
2. Recidiva MCC
3. Úmrtí související s léčbou
4. Úmrtí související s onemocněním

• Morfologické hodnocení H&E, včetně životaschopných buněk MCC, Ki67, hustota TIL, % fibrózy, % nekrózy, ve srovnání s párovými základními měřeními.
• Stav exprese nádorového PD-L1 (+ve stav = ≥1 % nádorových buněk pozitivní barvení pomocí testu Dako 28-8 PD-L1 IHC).
• Charakterizace imunitního profilu v nádorovém mikroprostředí pomocí multiplexní imunohistochemie a zobrazovací hmotnostní cytometrie.
• RNA sekvenování - profil genové exprese včetně potenciálu provádět analýzu jednotlivých buněk na disekčním vzorku z nádorových disociací (sekv. jednobuněčné RNA).
• Charakterizace profilu periferní imunity pomocí cytometrie podle doby letu.
• Sekvenování DNA k určení mutační zátěže nádoru a klíčových somatických mutací.
• Odpověď na léčbu pomocí cirkulující nádorové DNA v periferní krvi pomocí kapénkové digitální PCR ke kvantifikaci nádorové DNA (kopie/ml plazmy) známé mutace v tkáni MCC.

1. Korelace bakteriální diverzity a abundance s léčebnou odpovědí a výskytem toxicit souvisejících s léčbou
2. Korelace vlastních stravovacích návyků (včetně užívání perorálních probiotik) na začátku a dopad na bakteriální diverzitu ve střevě
3. Užívání antibiotik a/nebo steroidů během neoadjuvantní léčby a dopad na diverzitu a početnost střevních bakterií

1. Podíl pacientů s polyomavirem a bez polyomaviru v nádorové tkáni na počátku studie.
2. Korelace pozitivity Merkelova polyomaviru (MCPyV+) v MCC stadií I-III s patologickou odpovědí.