Neoadjuvantti nivolumabi ja relatlimabi Merkel-solukarsinoomassa

Nivolumabi ja relatlimabi annetaan kiinteän annoksen yhdistelmänä (FDC). FDC-tuote sisältää nivolumabia ja relatlimabia proteiini-massasuhteessa 3:1 (nivolumabia 240 mg ja relatlimabia 80 mg): 20 ml:n konsentraattiliuosta per yksittäinen injektiopullo. Tämän tutkimuksen annos ja annosteluohjelma on 480 mg nivolumabia ja 160 mg relatlimabia – 2 injektiopulloa infuusiota kohden. Tämä perustui ensisijaisesti havaittuun hyöty/riskiprofiiliin, joka havaittiin metastaattisilla melanoomapotilailla tutkimuksen CA224-020 farmakokinetiikasta (PK), farmakodynamiikasta ja laajasta kliinisestä kokemuksesta nivolumabimonoterapiasta. Lisäksi vaiheen 2/3 tutkimuksessa CA224-047 tämä annos vahvistettiin aktiiviseksi ei-leikkauskelpoisessa ja metastaattisessa melanoomassa.

Tämä tutkimus on avoin ja yksihaarainen, ja kaikki potilaat saavat kaksi annosta nivolumabia ja relatlimab FDC:tä ennen leikkausta päivinä 1 ja 29.

• Opdualag

Potilaiden osuus kussakin ei-pCR-vastekategoriassa määritettynä viikon 6 kirurgisesta näytteestä käyttäen International Neoadjuvant Melanoma Consortiumin julkaisemia ohjeita:

• Lähes täydellinen patologinen vaste - (lähellä pCR:tä) - >0 % - ≤10 % elinkelpoista kasvainta
• Osittainen patologinen vaste (pPR) - >10 - ≤50 % elinkelpoinen kasvain
• Ei-patologinen vaste (pNR) - >50 % elinkelpoinen kasvain

Potilaiden osuus kussakin vastekategoriassa, arvioituna RECIST-versiolla 1.1, vertaamalla viikkoa 6 lähtötilanteen TT- ja MRI-tutkimuksiin.

Objektiivinen vastausprosentti = CR ja PR

Potilaiden osuus kussakin vastekategoriassa määritettynä PERCIST:llä (standardised take value [SUV]) vertaamalla viikkoa 6 lähtötilanteen PET:iin.

Metabolinen vastenopeus = CMR ja PMR.

1. Sellaisten potilaiden osuus, jotka ovat elossa ja joilla on RECIST-määritelty taudin eteneminen suostumuspäivästä ensimmäiseen paikalliseen, alueelliseen tai etäiseen etenemiseen liittyvään radiografiseen näyttöön.
2. Taudin eteneminen, joka johtaa MCC:hen, jota ei voida leikata.

1. Muutokset potilaan arvioiduissa elämänlaatupisteissä QLQ-C30:tä ja EQ-5D-5L:ää käyttäen suostumuspäivästä 6–12 viikon välein vuoden 1 loppuun asti.
2. Potilaiden arvioimien elämänlaatupisteiden korrelaatio haittatapahtumien kanssa.

1. Täydellistä neoadjuvanttilääkehoitoa saaneiden potilaiden osuus aikataulusta ja väliin jääneiden hoitojen määrä.
2. Niiden potilaiden osuus, joille on tehty suunniteltu leikkaus viikolla 6.
3. Syitä epätäydelliseen tutkimushoitoon mm. haittatapahtuma, peruutettu suostumus, , taudin eteneminen, potilas menetetty seurantaan.

Potilaiden osuus, joilla on EFS määritelty ensimmäisen tutkimuslääkityksen annoksen ajankohdasta varhaisimpaan seuraavista:

1. Sairauden eteneminen resektoimattomaan vaiheeseen III tai vaiheeseen IV)
2. MCC:n uusiutuminen
3. Hoitoon liittyvä kuolema
4. Sairauteen liittyvä kuolema

• Morfologinen arviointi H&E, mukaan lukien elävät MCC-solut, Ki67, TIL:ien tiheys, % fibroosi, % nekroosi, verrattuna parillisiin perusmittauksiin.
• Kasvaimen PD-L1-ekspression tila (+ve-tila = >1 % kasvainsolujen positiivinen värjäys käyttämällä Dako 28-8 PD-L1 IHC -määritystä).
• Immuuniprofiilin karakterisointi kasvaimen mikroympäristössä käyttämällä multipleksi-immunohistokemiaa ja kuvantamismassasytometriaa.
• RNA-sekvensointi - geenin ilmentymisprofiili, joka sisältää mahdollisuuden suorittaa yksittäissoluanalyysin dissektionäytteelle tuumorin dissosiaatioista (yksisoluisen RNA-sekvenssi).
• Perifeerisen immuuniprofiilin karakterisointi sytometrian avulla lennon ajan.
• DNA-sekvensointi kasvaimen mutaatiotaakan ja tärkeimpien somaattisten mutaatioiden määrittämiseksi.
• Vaste hoitoon käyttämällä perifeerisessä veressä kiertävää kasvain-DNA:ta käyttäen pisara-digitaalista PCR:ää MCC-kudoksen tunnetun mutaation kasvain-DNA:n (kopioita/ml plasmaa) kvantifiointiin.

1. Bakteerien monimuotoisuuden ja runsauden korrelaatio hoitovasteen ja hoitoon liittyvien toksisuuksien ilmaantuvuuden kanssa
2. Itse ilmoittamien ruokailutottumusten (mukaan lukien suun kautta otettavien probioottien käyttö) korrelaatio lähtötilanteessa ja vaikutus suoliston bakteerien monimuotoisuuteen
3. Antibioottien ja/tai steroidien käyttö neoadjuvanttihoidon aikana ja vaikutus suoliston bakteerien monimuotoisuuteen ja runsauteen

1. Potilaiden osuus, joilla on ja joilla ei ole polyomavirusta kasvainkudoksessa alkuvaiheessa.
2. Merkelin solupolyomaviruksen positiivisuuden (MCPyV+) korrelointi vaiheiden I–III MCC:n kanssa patologisessa vasteessa.