Nivolumab neoadiuvante e Relatlimab nel carcinoma a cellule di Merkel

Nivolumab e relatlimab verranno somministrati in una combinazione a dose fissa (FDC). Il prodotto FDC contiene nivolumab e relatlimab in un rapporto proteine-massa di 3:1 (nivolumab 240 mg e relatlimab 80 mg): in una soluzione concentrata da 20 ml per singolo flaconcino. La dose e il regime posologico per questo studio sono nivolumab 480 mg e relatlimab 160 mg - 2 fiale per infusione. Ciò si basava principalmente sul profilo beneficio/rischio osservato nei pazienti con melanoma metastatico dalla farmacocinetica (PK) dello studio CA224-020, dalla farmacodinamica e dall'ampia esperienza clinica con nivolumab in monoterapia. Inoltre, lo studio di fase 2/3 CA224-047 ha stabilito che questa dose è attiva nel melanoma non resecabile e metastatico.

Questo studio è in aperto e a braccio singolo, con tutti i pazienti programmati per ricevere due dosi di nivolumab e relatlimab FDC prima dell'intervento chirurgico nei giorni 1 e 29.

• Opdualag

Proporzione di pazienti con ciascuna categoria di risposta non pCR, come determinato sul campione chirurgico della settimana 6 utilizzando le linee guida pubblicate dall'International Neoadjuvant Melanoma Consortium:

• Risposta patologica quasi completa - (vicino a pCR) - >0% - ≤10% tumore vitale
• Risposta patologica parziale (pPR) - >10 - ≤50% tumore vitale
• Risposta non patologica (pNR) - >50% tumore vitale

La percentuale di pazienti all'interno di ciascuna categoria di risposta, valutata utilizzando la versione RECIST 1.1, confrontando la settimana 6 con la TC e la RM al basale.

Tasso di risposta obiettiva= CR e PR

La proporzione di pazienti all'interno di ciascuna categoria di risposta, valutata utilizzando PERCIST (valore di assorbimento standardizzato [SUV]) confrontando la settimana 6 con la PET al basale.

Tasso di risposta metabolica = CMR e PMR.

1. La percentuale di pazienti vivi e con progressione della malattia definita dai RECIST dalla data del consenso alla prima evidenza radiografica di progressione locale, regionale o a distanza.
2. Progressione della malattia che porta a un MCC non resecabile.

1. Cambiamenti nei punteggi di qualità della vita valutati dal paziente utilizzando QLQ-C30 e EQ-5D-5L dalla data del consenso a intervalli di 6-12 settimane fino alla fine dell'anno 1.
2. La correlazione tra i punteggi di qualità della vita valutati dai pazienti e gli eventi avversi.

1. Proporzione di pazienti che ricevono un trattamento farmacologico neoadiuvante completo secondo lo schema e numero di trattamenti persi.
2. Proporzione di pazienti sottoposti a intervento chirurgico programmato alla settimana 6.
3. Ragioni per il trattamento incompleto dello studio, ad es. evento avverso, ritiro del consenso, progressione della malattia, paziente perso al follow-up.

La proporzione di pazienti con EFS definita come il periodo dal momento della prima dose del trattamento in studio al più precoce dei seguenti eventi:

1. Progressione della malattia allo stadio III non resecabile o allo stadio IV)
2. Recidiva del MCC
3. Morte correlata al trattamento
4. Morte correlata alla malattia

• Valutazione morfologica H&E, comprese cellule MCC vitali, Ki67, densità TIL,% fibrosi,% necrosi, rispetto alle misure di base accoppiate.
• Stato di espressione tumorale del PD-L1 (+ stato ve = ≥1% di colorazione positiva delle cellule tumorali utilizzando il test Dako 28-8 PD-L1 IHC).
• Caratterizzazione del profilo immunitario nel microambiente tumorale mediante immunoistochimica multiplex e citometria di massa per immagini.
• Sequenziamento dell'RNA: profilo di espressione genica incluso il potenziale per eseguire analisi di singole cellule su campioni di dissezione da tumori dissociati (RNA seq a singola cellula).
• Caratterizzazione del profilo immunitario periferico mediante citometria a tempo di volo.
• Sequenziamento del DNA per determinare il carico mutazionale del tumore e le mutazioni somatiche chiave.
• Risposta al trattamento utilizzando il DNA tumorale circolante nel sangue periferico utilizzando la PCR digitale a gocce per quantificare il DNA tumorale (copie/ml di plasma) di mutazioni note nel tessuto MCC.

1. Correlazione della diversità e dell'abbondanza batterica con la risposta al trattamento e l'incidenza delle tossicità correlate al trattamento
2. Correlazione delle abitudini alimentari auto-riferite (compreso l'uso di probiotici orali) al basale e impatto sulla diversità batterica nell'intestino
3. L’uso di antibiotici e/o steroidi durante il trattamento neoadiuvante e l’impatto sulla diversità e abbondanza batterica intestinale

1. Proporzione di pazienti con e senza polyomavirus nel tessuto tumorale al basale.
2. Correlare la positività virale del polyomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV+) nello stadio I-III del carcinoma a cellule di Merkel con la risposta patologica.