Неоадъювантный ниволумаб и релатлимаб при карциноме Меркеля

Ниволумаб и релатлимаб будут назначаться в виде комбинации с фиксированными дозами (FDC). Препарат FDC содержит ниволумаб и релатлимаб в соотношении белок-масса 3:1 (ниволумаб 240 мг и релатлимаб 80 мг): в концентрированном растворе объемом 20 мл на один флакон. Доза и режим дозирования в данном исследовании: ниволумаб 480 мг и релатлимаб 160 мг – 2 флакона на инфузию. Это было в первую очередь основано на наблюдаемом профиле пользы/риска, наблюдаемом у пациентов с метастатической меланомой в ходе исследования фармакокинетики (PK) CA224-020, фармакодинамики и обширного клинического опыта монотерапии ниволумабом. Кроме того, исследование фазы 2/3 CA224-047 показало, что эта доза эффективна при неоперабельной и метастатической меланоме.

Это исследование является открытым и одногрупповым, в нем всем пациентам запланировано получение двух доз ниволумаба и релатлимаба FDC перед операцией в дни 1 и 29.

• Опдуалаг

Доля пациентов с каждой категорией ответа без pCR, определенная на хирургическом образце на 6-й неделе с использованием рекомендаций, опубликованных Международным консорциумом неоадъювантной меланомы:

• Почти полный патологический ответ - (около pCR) - >0% - ≤10% жизнеспособная опухоль
• Частичный патологический ответ (pPR) - >10 - ≤50% жизнеспособной опухоли
• Непатологический ответ (pNR) -> 50% жизнеспособной опухоли

Доля пациентов в каждой категории ответа, оцененная с помощью RECIST версии 1.1, при сравнении 6-й недели с исходными показателями КТ и МРТ.

Частота объективных ответов = CR и PR

Доля пациентов в каждой категории ответа, оцененная с помощью PERCIST (стандартизированное значение поглощения [SUV]) в сравнении 6-й недели с исходным ПЭТ.

Скорость метаболического ответа = CMR и PMR.

1. Доля живых пациентов с прогрессированием заболевания, определенным по RECIST, с момента согласия до первых рентгенологических признаков местного, регионарного или отдаленного прогрессирования.
2. Прогрессирование заболевания, приводящее к неоперабельному МКК.

1. Изменения в показателях качества жизни пациентов с использованием QLQ-C30 и EQ-5D-5L от даты согласия до 6–12-недельных интервалов до конца 1 года.
2. Корреляция оценок качества жизни пациентов с нежелательными явлениями.

1. Доля пациентов, получающих полную неоадъювантную медикаментозную терапию по графику, и количество пропущенных курсов лечения.
2. Доля пациентов, перенесших плановое хирургическое вмешательство на 6 неделе.
3. Причины неполного лечения в рамках исследования, например. нежелательное явление, отзыв согласия, прогрессирование заболевания, выбытие пациента из наблюдения.

Доля пациентов с ВБП, определяемой как период с момента первой дозы исследуемого лечения до наступления самого раннего из следующих событий:

1. Прогрессирование заболевания до нерезектабельной стадии III или стадии IV)
2. Рецидив МКК
3. Смерть, связанная с лечением
4. Смерть, связанная с заболеванием

• Морфологическая оценка H&E, включая жизнеспособные клетки MCC, Ki67, плотность TIL, % фиброза, % некроза, по сравнению с парными исходными показателями.
• Статус экспрессии PD-L1 опухоли (статус +ve = ≥1% положительного окрашивания опухолевых клеток с использованием анализа Dako 28-8 PD-L1 IHC).
• Характеристика иммунного профиля в микроокружении опухоли с использованием мультиплексной иммуногистохимии и масс-цитометрии.
• Секвенирование РНК - профиль экспрессии генов, включая возможность проведения анализа отдельных клеток на образцах, выделенных из диссоциатов опухоли (секвенирование одноклеточной РНК).
• Характеристика периферического иммунного профиля с помощью цитометрии по времени полета.
• Секвенирование ДНК для определения мутационной нагрузки опухоли и ключевых соматических мутаций.
• Ответ на лечение с использованием циркулирующей опухолевой ДНК в периферической крови с использованием капельной цифровой ПЦР для количественного определения опухолевой ДНК (копий/мл плазмы) известной мутации в ткани MCC.

1. Корреляция бактериального разнообразия и численности с ответом на лечение и частотой токсичности, связанной с лечением
2. Корреляция пищевых привычек, о которых сообщают сами люди (включая использование пероральных пробиотиков) на исходном уровне и влияние на бактериальное разнообразие в кишечнике
3. Использование антибиотиков и/или стероидов во время неоадъювантного лечения и влияние на разнообразие и численность кишечных бактерий

1. Доля пациентов с полиомавирусом в ткани опухоли и без него на исходном уровне.
2. Корреляция вирусной позитивности по вирусу Меркеля (MCPyV+) при MCC I-III стадии с патологическим ответом.