Nivolumab y Relatlimab neoadyuvantes en el carcinoma de células de Merkel

Nivolumab y relatlimab se administrarán en una combinación de dosis fija (FDC). El producto FDC contiene nivolumab y relatlimab en una proporción proteína-masa de 3:1 (nivolumab 240 mg y relatlimab 80 mg): en una solución concentrada de 20 ml por vial individual. La dosis y el régimen de dosificación para este estudio es nivolumab 480 mg y relatlimab 160 mg: 2 viales por infusión. Esto se basó principalmente en el perfil de beneficio/riesgo observado en pacientes con melanoma metastásico a partir de la farmacocinética (PK), la farmacodinamia y la amplia experiencia clínica en monoterapia con nivolumab del estudio CA224-020. Además, el estudio de fase 2/3 CA224-047 estableció esta dosis como activa en melanoma irresecable y metastásico.

Este estudio es abierto y de un solo grupo, y todos los pacientes están programados para recibir dos dosis de nivolumab y relatlimab FDC antes de la cirugía los días 1 y 29.

• Opdualag

Proporción de pacientes con cada categoría de respuesta no pCR, según lo determinado en la muestra quirúrgica de la semana 6 utilizando las pautas publicadas por el Consorcio Internacional de Melanoma Neoadyuvante:

• Respuesta patológica casi completa - (cerca de pCR) - >0 % - ≤10 % de tumor viable
• Respuesta patológica parcial (pPR) - >10 - ≤50% de tumor viable
• Respuesta no patológica (pNR): >50 % de tumor viable

La proporción de pacientes con eventos adversos (EA) como se describe en CTCAE versión 5.0, desde el inicio del tratamiento del estudio hasta al menos 135 días después del final del tratamiento. Las medidas de resultado incluyen la proporción de pacientes con:

• Un AE por plazo, grado y duración del CTCAE
• EA atribuibles al tratamiento neoadyuvante del estudio
• Grado 3/4/5 AE por término AE
• Un requisito para interrumpir el tratamiento del estudio y/o retrasar la cirugía dentro del límite de tiempo debido a un EA
• Un requisito para interrumpir tempranamente el tratamiento del estudio debido a un EA
• Un requisito para el tratamiento con esteroides orales o parenterales para eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico.
• Complicaciones postoperatorias (p. ej. formación de seroma, infección de la herida o linfedema) y duración de los acontecimientos.
• y la evaluación de la "operabilidad" por parte del cirujano desde el inicio y en la cirugía.

La proporción de pacientes dentro de cada categoría de respuesta, según la evaluación mediante RECIST versión 1.1, comparando la semana 6 con la TC y la RM iniciales.

Tasa de respuesta objetiva = RC y PR

La proporción de pacientes dentro de cada categoría de respuesta, según lo evaluado mediante PERCIST (valor de captación estandarizado [SUV]) comparando la semana 6 con la PET inicial.

Tasa de respuesta metabólica = CMR y PMR.

1. La proporción de pacientes vivos y con progresión de la enfermedad definida por RECIST desde la fecha del consentimiento hasta la primera evidencia radiográfica de progresión local, regional o distante.
2. Progresión de la enfermedad que conduce a un CCM irresecable.

1. Cambios en las puntuaciones de calidad de vida calificadas por los pacientes utilizando QLQ-C30 y EQ-5D-5L desde la fecha del consentimiento en intervalos de 6 a 12 semanas hasta el final del año 1.
2. La correlación de las puntuaciones de calidad de vida calificadas por los pacientes con los eventos adversos.

1. Proporción de pacientes que reciben tratamiento farmacológico neoadyuvante completo por esquema y número de tratamientos omitidos.
2. Proporción de pacientes sometidos a cirugía planificada en la semana 6.
3. Razones para el tratamiento del estudio incompleto, p.e. evento adverso, consentimiento retirado, progresión de la enfermedad, paciente perdido durante el seguimiento.

• Evaluación morfológica H&E, incluidas células MCC viables, Ki67, densidad de TIL, % de fibrosis, % de necrosis, en comparación con medidas de referencia pareadas.
• Estado de expresión de PD-L1 tumoral (estado +ve = ≥1% de tinción positiva de células tumorales utilizando el ensayo IHC Dako 28-8 PD-L1).
• Caracterización del perfil inmunológico en el microambiente tumoral mediante inmunohistoquímica múltiple y citometría de masas por imágenes.
• Secuenciación de ARN: perfil de expresión génica que incluye la posibilidad de realizar análisis de células individuales en muestras de disección de disociaciones tumorales (secuenciación de ARN de células individuales).
• Caracterización del perfil inmunológico periférico mediante Citometría por tiempo de vuelo.
• Secuenciación de ADN para determinar la carga mutacional tumoral y mutaciones somáticas clave.
• Respuesta al tratamiento utilizando ADN tumoral circulante en sangre periférica mediante PCR digital en gotitas para cuantificar el ADN tumoral (copias/ml de plasma) de una mutación conocida en el tejido MCC.

1. Correlación de la diversidad y abundancia bacteriana con la respuesta al tratamiento y la incidencia de toxicidades relacionadas con el tratamiento.
2. Correlación de los hábitos dietéticos autoinformados (incluido el uso de probióticos orales) al inicio del estudio y el impacto en la diversidad bacteriana en el intestino
3. El uso de antibióticos y/o esteroides durante el tratamiento neoadyuvante y el impacto en la diversidad y abundancia bacteriana intestinal