Nivolumabe e Relatlimabe neoadjuvantes no carcinoma de células de Merkel

Nivolumabe e relatlimabe serão administrados em uma combinação de dose fixa (FDC). O produto FDC contém nivolumabe e relatlimabe em uma proporção proteína-massa de 3:1 (nivolumabe 240 mg e relatlimabe 80 mg): em uma solução concentrada de 20 mL por frasco único. A dose e o regime posológico para este estudo é nivolumabe 480 mg e relatlimabe 160 mg - 2 frascos para injetáveis ​​por infusão. Isto baseou-se principalmente no perfil de benefício/risco observado em doentes com melanoma metastático da farmacocinética (PK) do Estudo CA224-020, farmacodinâmica e extensa experiência clínica em monoterapia com nivolumab. Além disso, o Estudo de Fase 2/3 CA224-047 estabeleceu esta dose como ativa no melanoma irressecável e metastático.

Este estudo é aberto e de braço único, com todos os pacientes programados para receber duas doses de nivolumabe e relatlimabe FDC antes da cirurgia nos dias 1 e 29.

• Opdulag

Proporção de pacientes com cada categoria de resposta não pCR, conforme determinado na amostra cirúrgica da semana 6 usando as diretrizes publicadas pelo International Neoadjuvant Melanoma Consortium:

• Resposta patológica quase completa - (próximo de pCR) - >0% - ≤10% de tumor viável
• Resposta patológica parcial (pPR) - >10 - ≤50% de tumor viável
• Resposta não patológica (pNR) - >50% de tumor viável

A proporção de pacientes dentro de cada categoria de resposta, conforme avaliado usando RECIST versão 1.1, comparando a semana 6 com a TC e RM iniciais.

Taxa de resposta objetiva = CR e PR

A proporção de pacientes dentro de cada categoria de resposta, conforme avaliado usando PERCIST (valor de captação padronizado [SUV]) comparando a semana 6 com o PET inicial.

Taxa de resposta metabólica = CMR e PMR.

1. A proporção de pacientes vivos e com progressão da doença definida pelo RECIST desde a data do consentimento até a primeira evidência radiográfica de progressão local, regional ou à distância.
2. Progressão da doença que leva a MCC irressecável.

1. Mudanças nas pontuações de qualidade de vida avaliadas pelo paciente usando QLQ-C30 e EQ-5D-5L desde a data de consentimento até intervalos de 6 a 12 semanas até o final do ano 1.
2. A correlação dos escores de qualidade de vida avaliados pelo paciente com eventos adversos.

1. Proporção de pacientes que recebem tratamento medicamentoso neoadjuvante completo por esquema e número de tratamentos perdidos.
2. Proporção de pacientes submetidos a cirurgia planejada na semana 6.
3. Razões para o tratamento do estudo incompleto, por ex. evento adverso, consentimento retirado, progressão da doença, paciente perdido no acompanhamento.

A proporção de doentes com EFS definida como desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até ao mais precoce de:

1. Progressão da doença para doença em estádio III inoperável ou estádio IV)
2. Recorrência do MCC
3. Morte relacionada com o tratamento
4. Morte relacionada com a doença

• Avaliação morfológica H&E, incluindo células MCC viáveis, Ki67, densidade de TILs, % de fibrose, % de necrose, em comparação com medidas de linha de base pareadas.
• Status de expressão tumoral PD-L1 (+ status ve = ≥1% de coloração positiva de células tumorais usando o ensaio Dako 28-8 PD-L1 IHC).
• Caracterização do perfil imunológico no microambiente tumoral utilizando imunohistoquímica multiplex e citometria de massa por imagem.
• Sequenciamento de RNA - perfil de expressão gênica incluindo potencial para realizar análise de célula única em amostra de dissecção de tumor dissociado (seq de RNA de célula única).
• Caracterização do perfil imunológico periférico através de Citometria por tempo de voo.
• Sequenciamento de DNA para determinar a carga mutacional tumoral e as principais mutações somáticas.
• Resposta ao tratamento usando DNA tumoral circulante no sangue periférico usando PCR digital de gotículas para quantificar DNA tumoral (cópias/ml de plasma) de mutação conhecida no tecido MCC.

1. Correlação da diversidade e abundância bacteriana com resposta ao tratamento e incidência de toxicidades relacionadas ao tratamento
2. Correlação de hábitos alimentares auto-relatados (incluindo uso de probióticos orais) no início do estudo e impacto na diversidade bacteriana no intestino
3. O uso de antibióticos e/ou esteróides durante o tratamento neoadjuvante e o impacto na diversidade e abundância bacteriana intestinal

1. Proporção de pacientes com e sem poliomavírus no tecido tumoral na linha de base.
2. Correlacionar a positividade viral do poliomavírus das células de Merkel (MCPyV+) em CCM de estádio I-III com a resposta patológica.