Neoadjuvante nivolumab en relatlimab bij merkelcelcarcinoom

Nivolumab en relatlimab zullen worden toegediend in een vaste dosiscombinatie (FDC). Het FDC-product bevat nivolumab en relatlimab in een eiwit-massaverhouding van 3:1 (nivolumab 240 mg en relatlimab 80 mg): in een concentraatoplossing van 20 ml per injectieflacon. De dosis en het doseringsschema voor dit onderzoek zijn nivolumab 480 mg en relatlimab 160 mg – 2 injectieflacons per infusie. Dit was voornamelijk gebaseerd op het waargenomen voordeel-risicoprofiel waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd melanoom uit onderzoek CA224-020, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek en uitgebreide klinische ervaring met monotherapie met nivolumab. Bovendien werd in het fase 2/3-onderzoek CA224-047 vastgesteld dat deze dosis actief is bij inoperabel en gemetastaseerd melanoom.

Deze studie is open-label en eenarmig, waarbij alle patiënten voorafgaand aan de operatie op dag 1 en 29 twee doses nivolumab en relatlimab FDC zullen krijgen.

• Opdualag

Percentage patiënten met elke niet-pCR-responscategorie, zoals bepaald op basis van het chirurgische specimen van week 6 met behulp van de richtlijnen gepubliceerd door het International Neoadjuvant Melanoma Consortium:

• Bijna volledige pathologische respons - (bijna pCR) - >0% - ≤10% levensvatbare tumor
• Gedeeltelijke pathologische respons (pPR) - >10 - ≤50% levensvatbare tumor
• Niet-pathologische respons (pNR) - >50% levensvatbare tumor

Het aandeel patiënten binnen elke responscategorie, zoals beoordeeld met behulp van RECIST versie 1.1, waarbij week 6 wordt vergeleken met CT en MRI bij baseline.

Objectief responspercentage = CR en PR

Het aandeel patiënten binnen elke responscategorie, zoals beoordeeld met behulp van PERCIST (gestandaardiseerde opnamewaarde [SUV]), waarbij week 6 wordt vergeleken met PET op baseline.

Metabolisch responspercentage = CMR en PMR.

1. Het percentage patiënten dat in leven is en met een door RECIST gedefinieerde progressie van de ziekte vanaf de datum van toestemming tot het eerste radiografische bewijs van lokale, regionale of progressie op afstand.
2. Ziekteprogressie die leidt tot inoperabel MCC.

1. Veranderingen in de door patiënten beoordeelde scores voor kwaliteit van leven met behulp van QLQ-C30 en EQ-5D-5L vanaf de toestemmingsdatum tot intervallen van 6 tot 12 weken tot het einde van jaar 1.
2. De correlatie tussen door de patiënt beoordeelde levenskwaliteitscores en bijwerkingen.

1. Percentage patiënten dat een volledige neoadjuvante medicamenteuze behandeling krijgt volgens schema en aantal gemiste behandelingen.
2. Percentage patiënten dat een geplande operatie ondergaat in week 6.
3. Redenen voor onvolledige onderzoeksbehandeling, b.v. bijwerking, ingetrokken toestemming, ziekteprogressie, patiënt lost to follow-up.

Het aandeel patiënten met EFS, gedefinieerd als vanaf het tijdstip van de eerste dosis van de studiebehandeling tot het vroegste van:

1. Ziekteprogressie naar niet-resectabel stadium III of stadium IV)
2. Terugkeer van MCC
3. Behandelingsgerelateerd overlijden
4. Ziektegerelateerd overlijden

• Morfologische beoordeling H&E, inclusief levensvatbare MCC-cellen, Ki67, TIL-dichtheid,% fibrose,% necrose, vergeleken met gepaarde basismetingen.
• Tumor PD-L1-expressiestatus (+ve-status = ≥1% tumorcellen positieve kleuring met behulp van Dako 28-8 PD-L1 IHC-assay).
• Karakterisering van het immuunprofiel in de micro-omgeving van tumoren met behulp van multiplex immunohistochemie en beeldvormingsmassacytometrie.
• RNA-sequencing - genexpressieprofiel inclusief mogelijkheid om analyse van een enkele cel uit te voeren op dissectiemonsters van dissocierende tumoren (enkelcellige RNA-seq).
• Karakterisering van het perifere immuunprofiel door middel van cytometrie op basis van de vluchttijd.
• DNA-sequencing om de tumormutatielast en belangrijke somatische mutaties te bepalen.
• Reactie op behandeling met behulp van circulerend tumor-DNA in perifeer bloed met behulp van druppeltjes digitale PCR om tumor-DNA (kopieën/ml plasma) van bekende mutatie in MCC-weefsel te kwantificeren.

1. Correlatie van bacteriële diversiteit en overvloed met behandelingsrespons en incidentie van behandelingsgerelateerde toxiciteiten
2. Correlatie van zelfgerapporteerde voedingsgewoonten (inclusief gebruik van orale probiotica) bij aanvang en impact op bacteriële diversiteit in de darmen
3. Het gebruik van antibiotica en/of steroïden tijdens neoadjuvante behandeling en de impact op de bacteriële diversiteit en overvloed in de darmen

1. Proportie van patiënten met en zonder polyomavirus in tumorweefsel bij aanvang.
2. Correleer Merkelcel polyomavirus virale positiviteit (MCPyV+) in stadium I-III MCC met pathologische respons.