Neoadjuvant Nivolumab og Relatlimab i Merkelcellekarsinom

Nivolumab og relatlimab vil bli administrert i en fast dosekombinasjon (FDC). FDC-produktet inneholder nivolumab og relatlimab i et protein-masseforhold på 3:1 (nivolumab 240 mg og relatlimab 80 mg): i en 20 ml konsentratløsning per enkelt hetteglass. Dose og doseringsregime for denne studien er nivolumab 480 mg og relatlimab 160 mg - 2 hetteglass per infusjon. Dette var primært basert på den observerte nytte/risiko-profilen observert hos pasienter med metastatisk melanom fra studie CA224-020 farmakokinetikk (PK), farmakodynamikk og omfattende klinisk erfaring med nivolumab monoterapi. I tillegg fastslo fase 2/3-studien CA224-047 at denne dosen var aktiv ved inoperabelt og metastatisk melanom.

Denne studien er åpen og enkeltarm, med alle pasienter planlagt å motta to doser nivolumab og relatlimab FDC før operasjonen på dag 1 og 29.

• Opdualag

Andel pasienter med hver ikke-pCR-responskategori, bestemt på kirurgisk prøve fra uke 6 ved å bruke retningslinjene publisert av International Neoadjuvant Melanoma Consortium:

• Nær fullstendig patologisk respons - (nær pCR) - >0% - ≤10% levedyktig svulst
• Partiell patologisk respons (pPR) - >10 - ≤50 % levedyktig tumor
• Ikke-patologisk respons (pNR) - >50 % levedyktig svulst

Andelen pasienter innenfor hver responskategori, vurdert ved bruk av RECIST versjon 1.1, sammenlignet uke 6 med baseline CT og MR.

Objektiv svarprosent= CR og PR

Andelen pasienter innenfor hver responskategori, vurdert ved bruk av PERCIST (standardisert opptaksverdi [SUV]) sammenlignet uke 6 med baseline PET.

Metabolsk responsrate = CMR og PMR.

1. Andelen pasienter i live og med RECIST-definert sykdomsprogresjon fra datoen for samtykke til det første radiografiske beviset på lokal, regional eller fjern progresjon.
2. Sykdomsprogresjon som fører til uoperabel MCC.

1. Endringer i pasientvurderinger for livskvalitet ved bruk av QLQ-C30 og EQ-5D-5L fra dato for samtykke til 6-12 ukentlige intervaller til slutten av år 1.
2. Korrelasjonen mellom pasientvurderte livskvalitetsskårer med uønskede hendelser.

1. Andel pasienter som mottar full neoadjuvant medikamentell behandling per skjema og antall behandlinger som ble savnet.
2. Andel pasienter som gjennomgår planlagt operasjon i uke 6.
3. Årsaker til ufullstendig studiebehandling f.eks. uønsket hendelse, tilbaketrukket samtykke, , sykdomsprogresjon, pasient tapt til oppfølging.

Andelen pasienter med EFS definert som fra tidspunktet for første dose av studiebehandling til den tidligste av:

1. Sykdomsprogresjon til uopererbar stadium III eller stadium IV sykdom)
2. Tilbakefall av MCC
3. Behandlingsrelatert død
4. Sykdomsrelatert død

• Morfologisk vurdering H&E, inkludert levedyktige MCC-celler, Ki67, TILs tetthet, % fibrose, % nekrose, sammenlignet med parede baseline-mål.
• Tumor PD-L1 ekspresjonsstatus (+ve status = ≥1 % tumorceller positiv farging ved bruk av Dako 28-8 PD-L1 IHC-analyse).
• Karakterisering av immunprofil i tumormikromiljø ved bruk av multipleks immunhistokjemi og bildebehandlingsmassecytometri.
• RNA-sekvensering - genekspresjonsprofil inkludert potensial for å utføre enkeltcelleanalyse på disseksjonsprøver fra tumordissosiater (enkeltcelle-RNA-sekvens).
• Karakterisering av perifer immunprofil gjennom cytometri etter flytiden.
• DNA-sekvensering for å bestemme tumormutasjonsbyrde og sentrale somatiske mutasjoner.
• Respons på behandling ved bruk av sirkulerende tumor-DNA i perifert blod ved bruk av digital dråpe-PCR for å kvantifisere tumor-DNA (kopier/ml plasma) av kjent mutasjon i MCC-vev.

1. Korrelasjon av bakteriell mangfold og overflod med behandlingsrespons og forekomst av behandlingsrelaterte toksisiteter
2. Korrelasjon av selvrapporterte kostholdsvaner (inkludert bruk av orale probiotika) ved baseline og innvirkning på bakteriell mangfold i tarmen
3. Bruken av antibiotika og/eller steroider under neoadjuvant behandling og innvirkningen på tarmbakteriemangfold og overflod

1. Andel pasienter med og uten polyomavirus i vev fra svulst ved baseline.
2. Korrelere Merkel cell polyomavirus viral positivitet (MCPyV+) i stadium I-III MCC med patologisk respons.