Neoadjuverende Nivolumab og Relatlimab i Merkel Cell Carcinoma

Nivolumab og relatlimab vil blive indgivet i en fast dosiskombination (FDC). FDC-produktet indeholder nivolumab og relatlimab i et protein-masseforhold på 3:1 (nivolumab 240 mg og relatlimab 80 mg): i en 20 ml koncentratopløsning pr. enkelt hætteglas. Dosis og doseringsregime for denne undersøgelse er nivolumab 480 mg og relatlimab 160 mg - 2 hætteglas pr. infusion. Dette var primært baseret på den observerede fordel/risiko-profil observeret hos patienter med metastatisk melanom fra undersøgelse CA224-020 farmakokinetik (PK), farmakodynamik og omfattende klinisk erfaring med nivolumab monoterapi. Derudover fastslog fase 2/3-undersøgelsen CA224-047, at denne dosis var aktiv ved inoperabelt og metastatisk melanom.

Denne undersøgelse er åben og enkeltarm, hvor alle patienter er planlagt til at modtage to doser nivolumab og relatlimab FDC før operation på dag 1 og 29.

• Opdualag

Andel af patienter med hver ikke-pCR-responskategori, som bestemt på uge 6 kirurgisk prøve ved hjælp af retningslinjerne offentliggjort af International Neoadjuvant Melanoma Consortium:

• Næsten fuldstændig patologisk respons - (nær pCR) - >0% - ≤10% levedygtig tumor
• Partiel patologisk respons (pPR) - >10 - ≤50 % levedygtig tumor
• Ikke-patologisk respons (pNR) - >50 % levedygtig tumor

Andelen af ​​patienter inden for hver responskategori, som vurderet ved hjælp af RECIST version 1.1, sammenlignet uge 6 med baseline CT og MR.

Objektiv svarprocent= CR og PR

Andelen af ​​patienter inden for hver responskategori, som vurderet ved hjælp af PERCIST (standardiseret optagelsesværdi [SUV]) sammenlignet uge 6 med baseline PET.

Metabolisk responsrate = CMR og PMR.

1. Andelen af ​​patienter i live og med RECIST-defineret sygdomsprogression fra datoen for samtykke til det første radiografiske bevis på lokal, regional eller fjern progression.
2. Sygdomsprogression, som fører til uoperabel MCC.

1. Ændringer i patientbedømte livskvalitetsscore ved brug af QLQ-C30 og EQ-5D-5L fra dato for samtykke til 6-12 ugentlige intervaller indtil udgangen af ​​år 1.
2. Korrelationen mellem patientbedømte livskvalitetsscorer med uønskede hændelser.

1. Andel af patienter, der modtager fuld neoadjuverende lægemiddelbehandling pr. skema og antal behandlinger, der er udeblevet.
2. Andel af patienter, der gennemgår planlagt operation i uge 6.
3. Årsager til ufuldstændig undersøgelsesbehandling f.eks. bivirkning, tilbagetrukket samtykke, sygdomsprogression, patient mistet til opfølgning.

Andelen af patienter med EFS defineret som fra tidspunktet for første dosis af studiebehandling til den tidligste af:

1. Sygeomsprogression til ikke-resekabelt stadium III eller stadium IV)
2. Recidiv af MCC
3. Behandlingsrelateret død
4. Sygdomsrelateret død

• Morfologisk vurdering H&E, inklusive levedygtige MCC-celler, Ki67, TILs-densitet, % fibrose, % nekrose sammenlignet med parrede baseline-mål.
• Tumor PD-L1 ekspressionsstatus (+ve status = ≥1 % tumorceller positiv farvning ved hjælp af Dako 28-8 PD-L1 IHC assay).
• Karakterisering af immunprofil i tumormikromiljø ved hjælp af multiplex immunhistokemi og billeddannelsesmassecytometri.
• RNA-sekventering - genekspressionsprofil inklusive potentiale til at udføre enkeltcelleanalyse på dissektionsprøver fra tumordissociater (enkeltcellet RNA-seq).
• Karakterisering af perifer immunprofil gennem cytometri efter flyvetidspunkt.
• DNA-sekventering for at bestemme tumormutationsbyrde og centrale somatiske mutationer.
• Respons på behandling ved hjælp af cirkulerende tumor-DNA i perifert blod ved anvendelse af digital dråbe-PCR til at kvantificere tumor-DNA (kopier/ml plasma) af kendt mutation i MCC-væv.

1. Korrelation af bakteriel mangfoldighed og overflod med behandlingsrespons og forekomst af behandlingsrelaterede toksiciteter
2. Korrelation af selvrapporterede kostvaner (herunder brug af orale probiotika) ved baseline og indvirkning på bakteriel mangfoldighed i tarmen
3. Brugen af ​​antibiotika og/eller steroider under neoadjuverende behandling og indvirkningen på tarmens bakteriediversitet og overflod

1. Andel af patienter med og uden polyomavirus i tumorvæv ved baseline.
2. Korrelér Merkel cell polyomavirus viral positivitet (MCPyV+) i stadium I-III MCC med patologisk respons.