Neoadjuwantowy niwolumab i relatlimab w leczeniu raka z komórek Merkla

Niwolumab i relatlimab będą podawane w kombinacji ustalonej dawki (FDC). Produkt FDC zawiera niwolumab i relatlimab w stosunku masy białka do masy wynoszącym 3:1 (niwolumab 240 mg i relatlimab 80 mg): w 20 ml koncentratu roztworu na pojedynczą fiolkę. Dawka i schemat dawkowania w tym badaniu to niwolumab 480 mg i relatlimab 160 mg – 2 fiolki na infuzję. Opierało się to głównie na zaobserwowanym profilu korzyści/ryzyka u pacjentów z czerniakiem z przerzutami w badaniu farmakokinetyki (PK), farmakodynamiki i rozległym doświadczeniu klinicznym dotyczącym stosowania niwolumabu w monoterapii. Ponadto w badaniu fazy 2/3 CA224-047 ustalono, że ta dawka jest skuteczna w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego i z przerzutami.

Badanie to jest badaniem otwartym i jednoramiennym, a wszyscy pacjenci mają otrzymać dwie dawki niwolumabu i relatlimabu FDC przed operacją w dniach 1. i 29.

• Opdualag

Odsetek pacjentów z każdą kategorią odpowiedzi innej niż pCR, określony na próbce chirurgicznej z 6. tygodnia, zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez Międzynarodowe Konsorcjum Czerniaka Neoadjuwantowego:

• Prawie całkowita odpowiedź patologiczna - (blisko pCR) - >0% - ≤10% żywotnego guza
• Częściowa odpowiedź patologiczna (pPR) - >10 - ≤50% żywotnego guza
• Odpowiedź niepatologiczna (pNR) — >50% żywotnego guza

Odsetek pacjentów w każdej kategorii odpowiedzi, oceniony przy użyciu RECIST wersja 1.1, porównując tydzień 6 z wyjściowymi badaniami CT i MRI.

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi = CR i PR

Odsetek pacjentów w każdej kategorii odpowiedzi oceniony za pomocą metody PERCIST (standaryzowana wartość wychwytu [SUV]) porównującej 6. tydzień z wyjściowym badaniem PET.

Wskaźnik odpowiedzi metabolicznej = CMR i PMR.

1. Odsetek pacjentów żyjących i z progresją choroby zdefiniowaną w RECIST od daty wyrażenia zgody do pierwszych radiograficznych dowodów na progresję lokalną, regionalną lub odległą.
2. Postęp choroby prowadzący do nieresekcyjnego MCC.

1. Zmiany w punktacji jakości życia ocenianej przez pacjenta przy użyciu QLQ-C30 i EQ-5D-5L od daty wyrażenia zgody do 6–12 odstępów tygodniowych do końca 1. roku.
2. Korelacja oceny jakości życia ocenianej przez pacjenta ze zdarzeniami niepożądanymi.

1. Odsetek pacjentów otrzymujących pełne leczenie neoadjuwantowe zgodnie ze schematem i liczba opuszczonych terapii.
2. Odsetek pacjentów poddawanych planowej operacji w 6. tygodniu.
3. Przyczyny niekompletnego leczenia objętego badaniem, np.: zdarzenie niepożądane, wycofanie zgody, postęp choroby, brak możliwości obserwacji pacjenta.

Odsetek pacjentów z EFS (zdarzenia wolne od progresji) zdefiniowany jako czas od pierwszej dawki leczenia badawczego do najwcześniejszego z:

1. Postępu choroby do nieoperacyjnego stadium III lub stadium IV)
2. Nawrotu MCC (raka z komórek Merkla)
3. Zgonu związanego z leczeniem
4. Zgonu związanego z chorobą

• Ocena morfologiczna H&E, w tym żywotne komórki MCC, Ki67, gęstość TIL, % zwłóknienia, % martwicy, w porównaniu z sparowanymi pomiarami wyjściowymi.
• Stan ekspresji PD-L1 w guzie (stan +ve = ≥1% pozytywnego barwienia komórek nowotworowych przy użyciu testu Dako 28-8 PD-L1 IHC).
• Charakterystyka profilu odpornościowego w mikrośrodowisku nowotworu za pomocą multipleksowej immunohistochemii i obrazowej cytometrii mas.
• Sekwencjonowanie RNA - profil ekspresji genów, w tym możliwość przeprowadzenia analizy pojedynczych komórek na wycinku z dysocjowanych guzów (sekwencja RNA pojedynczej komórki).
• Charakterystyka obwodowego profilu odpornościowego za pomocą cytometrii według czasu lotu.
• Sekwencjonowanie DNA w celu określenia obciążenia mutacjami nowotworu i kluczowych mutacji somatycznych.
• Odpowiedź na leczenie z wykorzystaniem krążącego DNA nowotworu we krwi obwodowej przy użyciu cyfrowej metody PCR typu kropelkowego w celu ilościowego oznaczenia DNA nowotworu (kopii/ml osocza) znanej mutacji w tkance MCC.

1. Korelacja różnorodności i liczebności bakterii z odpowiedzią na leczenie i częstością występowania toksyczności związanych z leczeniem
2. Korelacja zgłaszanych przez siebie nawyków żywieniowych (w tym stosowania doustnych probiotyków) na początku badania i wpływu na różnorodność bakterii w jelitach
3. Stosowanie antybiotyków i/lub steroidów podczas leczenia neoadjuwantowego oraz wpływ na różnorodność i liczebność bakterii jelitowych

1. Proporcja pacjentów z obecnością i bez obecności wirusa polyoma w tkance nowotworowej na początku badania.
2. Korelacja obecności wirusa Merkel cell polyomavirus (MCPyV+) w stadium I-III raka z komórek Merkla z odpowiedzią patologiczną.