Pembrolizumab s následnou chemoterapií pro léčbu pacientů s klasickým Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu klasického Hodgkinova lymfomu stadia III nebo IV Ann Arbor (cHL) nebo klasického Hodgkinova lymfomu stadia I a stadia II Ann Arbor s alespoň jedním nepříznivým rizikovým faktorem podle kritérií National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Mezi nepříznivé faktory NCCN patří objemné onemocnění definované jako:

• Hromadná nemoc >10 cm v jakémkoli rozměru nebo
• Poměr mediastina větší než jedna třetina definovaný jako maximální šířka mediastinálního zadečku/nitrohrudního průměru v T5-6
• B příznaky
• Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) ≥ 50

• A >3 místa onemocnění

  • Pacienti musí mít měřitelnou fludeoxyglukózu (FDG)-avidní onemocnění podle kritérií odezvy Lugano 2014
  • Pacienti musí mít dříve neléčené onemocnění
  • Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
  • Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 na hodnocení provedené během 7 dnů před datem první dávky studijní intervence
  • Leukocyty (WBC) ≥ 3 000/mcL, pokud to není připisováno neoplastickému postižení kostní dřeně
• K dosažení výše uvedeného počtu jsou před léčbou přijatelné transfuze krevních destiček, avšak růstové faktory nejsou povoleny do 14 dnů od registrace

• Žádná dolní hranice, pokud cytopenie souvisí s postižením kostní dřeně.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 500/mcL, pokud to není připisováno neoplastickému postižení kostní dřeně
• K dosažení výše uvedeného počtu jsou před léčbou přijatelné transfuze krevních destiček, avšak růstové faktory nejsou povoleny do 14 dnů od registrace

• Žádná dolní hranice, pokud cytopenie souvisí s postižením kostní dřeně

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl, pokud není přičítáno neoplastickému postižení kostní dřeně
• K dosažení výše uvedeného počtu jsou před léčbou přijatelné transfuze krevních destiček, avšak růstové faktory nejsou povoleny do 14 dnů od registrace

• Žádná dolní hranice, pokud cytopenie souvisí s postižením kostní dřeně

  • Krevní destičky (PLT) ≥ 25 000/mcL, pokud to není způsobeno neoplastickým postižením kostní dřeně
• K dosažení výše uvedeného počtu jsou před léčbou přijatelné transfuze krevních destiček, avšak růstové faktory nejsou povoleny do 14 dnů od registrace

• Žádná dolní hranice, pokud cytopenie souvisí s postižením kostní dřeně

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × institucionální ULN

  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) ≤ 2,5 x institucionální ULN

    ≤ 5 × ústavní ULN pro účastníky s jaterními metastázami

  • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x institucionální ULN

    ≤ 5 × ústavní ULN pro účastníky s jaterními metastázami

  • Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (Glomerulární filtrační rychlost [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 x institucionální ULN nebo ≥ 30 ml/min pro účastníka včetně účastníků s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN

• Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ústavní ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
  • Pacientky ve fertilním věku (POCBP) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po dokončení terapie. POCBP nesmí darovat vajíčka podle harmonogramu používání antikoncepce. Pokud POCBP otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo jejich partnerka účastní této studie, POCBP by měla okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

POZNÁMKA: POCBP je každá osoba s reprodukčním traktem produkujícím vajíčka (bez ohledu na sexuální orientaci, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii

• Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

  • Pacientky s reprodukční schopností spermií (PWSPRC) musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepční metoda; abstinence) od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po dokončení terapie. PWSPRC léčený nebo zařazený do tohoto protokolu musí také souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu, od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 120 dnů po dokončení terapie.
  • POCBP musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před registrací do studie POZNÁMKA: negativní těhotenský test z moči je také vyžadován do 72 hodin (3 dnů) před první dávkou pembrolizumabu, a proto může být nutné jej opakovat, pokud je screeningový test vyšší než 72 hodin (3 dny) před první dávkou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
  • Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika nodulárního Hodgkinova lymfomu s převahou lymfocytů
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou chemoterapii, radiační terapii, imunoterapii nebo jinou systémovou terapii (včetně zkoumaných látek) pro léčbu cHL.

POZNÁMKA: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Žádná radiační terapie Hodgkinova lymfomu (cHL) nebude povolena před a během účasti na této klinické studii, včetně kontroly systému

• Pacienti, kteří se aktivně účastní klinického hodnocení s hodnoceným prostředkem nebo zařízením nebo se účastnili klinického hodnocení s hodnoceným prostředkem nebo zařízením do 30 dnů od předpokládaného data zahájení léčby.

POZNÁMKA: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, budou způsobilí k účasti, pokud uplynulo ≥ 30 dní od podání poslední dávky hodnocené léčby pro onemocnění/stav jiný než cHL

• Pacienti, kteří mají známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo lymfomatózní meningitidu, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab a/nebo kterékoli z jeho pomocných látek
• Pacienti, kteří mají jakoukoli kontraindikaci k použití některého z chemoterapeutických činidel používaných v této studii
• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci tkáně nebo pevného orgánu
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící POZNÁMKA: Těhotné osoby jsou z této studie vyloučeny, protože chemoterapeutický režim (AVD) zahrnuje adriamycin (také známý jako doxorubicin), což je antracyklin; antracykliny jsou známá chemoterapeutická činidla s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Kromě toho má zkoumaná látka, pembrolizumab, potenciál pro embryo-fetální toxicitu. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky adriamycinem (doxorubicinem) jako součást chemoterapeutického režimu AVD, a zkoumanou látkou, pembrolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AVD a/nebo pembrolizumab.
• Pacienti, kteří mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před registrací, nejsou způsobilí. POZNÁMKA: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín, fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis), nejsou způsobilí

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících, nejsou způsobilí:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (ejekční frakce nižší než ústavní dolní hranice normálu [LLN]
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
• Pacienti, kteří mají jakoukoli předchozí malignitu NEBO známou další malignitu, která progreduje nebo vyžadují aktivní léčbu, nejsou způsobilí. POZNÁMKA: Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku. Nejsou vyloučeni účastníci s nízkým rizikem raného stadia karcinomu prostaty (T1-T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a PSA < 10 ng/ml), buď léčení s definitivním záměrem, nebo neléčení v aktivním sledování se stabilním onemocněním
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu, nejsou způsobilí (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) POZNÁMKA: Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena
• Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu vyžadující steroidy nebo současnou pneumonitidu, nejsou způsobilí
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu nejsou vhodní, s výjimkou nekomplikovaných infekcí močových cest
• Nejsou způsobilí pacienti, kteří mají v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjekt se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího zúčastní
• Pacienti, kteří mají známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie, nejsou způsobilí
• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojit nebo očekávat početí nebo otce během plánované doby trvání studie, od registrace do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-OX-40 nebo anti-LAG-3, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV 1/2), nejsou způsobilí POZNÁMKA: Testování na HIV není vyžadováno, pokud to nenařídí místní zdravotnický úřad
• Pacienti, kteří mají aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. virus hepatitidy C [HCV] je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]) nejsou způsobilé. POZNÁMKA: Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Pacienti vyžadující urgentní odstranění nádoru
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie, nejsou způsobilí. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, některé vakcíny proti planým neštovicím/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, bacilus calmette-guerin (BCG) a vakcína proti tyfu.

POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Injekční vakcíny proti koronaviru 19 (COVID-19) jsou obecně messenger RNA vakcíny a jsou také povoleny