Pembrolizumab, a następnie chemioterapia w leczeniu pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie klasycznego chłoniaka Hodgkina w III lub IV stopniu Ann Arbor (cHL) lub klasycznego chłoniaka Hodgkina w stadium I i II według Ann Arbor z co najmniej jednym niekorzystnym czynnikiem ryzyka według kryteriów National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Niekorzystne czynniki NCCN obejmują chorobę masową zdefiniowaną jako:

• Choroba o masie >10 cm w dowolnym wymiarze lub
• Stosunek masy śródpiersia większy niż jedna trzecia, definiowany jako maksymalna szerokość tyłka śródpiersia/średnica klatki piersiowej w T5-6
• Objawy B
• Szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) ≥ 50

• I >3 miejsca występowania choroby

  • Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę związaną z fludeoksyglukozą (FDG) według kryteriów odpowiedzi z Lugano z 2014 r.
  • Pacjenci muszą mieć wcześniej nieleczoną chorobę
  • Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat
  • Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0–1 na ocenę przeprowadzoną w ciągu 7 dni przed datą pierwszej dawki interwencji badawczej
  • Leukocyty (WBC) ≥ 3000/mcL, chyba że przypisuje się to zajęciu nowotworowemu szpiku kostnego
• Aby osiągnąć powyższą liczbę, przed leczeniem dopuszczalne są transfuzje płytek krwi, jednakże w ciągu 14 dni od rejestracji nie wolno stosować czynników wzrostu

• Brak dolnej granicy, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 500/mcL, chyba że wynika to z zajęcia nowotworowego szpiku kostnego
• Aby osiągnąć powyższą liczbę, przed leczeniem dopuszczalne są transfuzje płytek krwi, jednakże w ciągu 14 dni od rejestracji nie wolno stosować czynników wzrostu

• Brak dolnej granicy, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl, chyba że wynika z zajęcia nowotworowego szpiku kostnego
• Aby osiągnąć powyższą liczbę, przed leczeniem dopuszczalne są transfuzje płytek krwi, jednakże w ciągu 14 dni od rejestracji nie wolno stosować czynników wzrostu

• Brak dolnej granicy, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego

  • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 25 000/mcL, chyba że jest związana z zajęciem nowotworowym szpiku kostnego
• Aby osiągnąć powyższą liczbę, przed leczeniem dopuszczalne są transfuzje płytek krwi, jednakże w ciągu 14 dni od rejestracji nie wolno stosować czynników wzrostu

• Brak dolnej granicy, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego

  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× górna granica normy w placówce LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w placówce w przypadku uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × górna granica normy w placówce

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) ≤ 2,5 x ULN instytucji

    ≤ 5 × GGN instytucji w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby

  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN instytucji

    ≤ 5 × GGN instytucji w przypadku uczestników z przerzutami do wątroby

  • Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (zamiast kreatyniny lub CrCl można również zastosować współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]) ≤ 1,5 x ULN instytucji lub ≥ 30 ml/min dla uczestnika, w tym uczestników z poziomem kreatyniny > 1,5 × instytucjonalny ULN

• Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub protrombina (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) ≤ 1,5 × ULN instytucji, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
  • U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą
  • Pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i przez 120 dni po zakończeniu terapii. POCBP nie może oddawać komórek jajowych zgodnie z harmonogramem stosowania antykoncepcji. Jeżeli POCBP zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, POCBP powinien natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

UWAGA: POCBP to każda osoba posiadająca układ rozrodczy wytwarzający komórki jajowe (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub z wyboru pozostająca w celibacie), która spełnia następujące kryteria:

• Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników

• Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (i dlatego nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez > 12 miesięcy)

  • Pacjenci ze zdolnością rozrodczą wytwarzającą plemniki (PWSPRC) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i przez 120 dni po zakończeniu terapii. PWSPRC leczony lub zapisany do niniejszego protokołu musi również zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia od chwili wyrażenia świadomej zgody przez okres udziału w badaniu i przez 120 dni po zakończeniu terapii
  • POCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania. UWAGA: ujemny wynik testu ciążowego z moczu jest również wymagany w ciągu 72 godzin (3 dni) przed pierwszą dawką pembrolizumabu i dlatego może zaistnieć konieczność jego powtórzenia, jeśli wynik testu przesiewowego jest większy niż 72 godziny (3 dni) przed podaniem pierwszej dawki. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
  • Pacjenci muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie chłoniaka Hodgkina z przewagą limfocytów guzkowych
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię, immunoterapię lub inną terapię ogólnoustrojową (w tym leki badane) w leczeniu cHL.

UWAGA: Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją. Żadna radioterapia chłoniaka Hodgkina (cHL) nie będzie dozwolona przed i w trakcie udziału w tym badaniu klinicznym, w tym w celu kontroli systemu

• Pacjenci, którzy aktywnie uczestniczą w badaniu klinicznym z badanym środkiem lub wyrobem lub brali udział w badaniu klinicznym z badanym środkiem lub wyrobem w ciągu 30 dni od przewidywanej daty rozpoczęcia leczenia.

UWAGA: Pacjenci, którzy rozpoczęli fazę obserwacji badania eksperymentalnego, będą uprawnieni do udziału w nim, jeśli od podania ostatniej dawki leku eksperymentalnego w leczeniu choroby/stanu innego niż cHL upłynęło ≥ 30 dni

• Pacjenci, u których stwierdzono aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub chłoniakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, nie kwalifikują się do badania.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu i (lub) dowolnej substancji pomocniczej
• Pacjenci, którzy mają jakiekolwiek przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek ze środków chemioterapeutycznych stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep tkanki lub narządu litego
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią UWAGA: Z tego badania wykluczono osoby w ciąży, ponieważ schemat chemioterapii (AVD) obejmuje adriamycynę (znaną również jako doksorubicyna), która jest antracykliną; antracykliny są znanymi środkami chemioterapeutycznymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponadto badany środek, pembrolizumab, może powodować toksyczne działanie na zarodek i płód. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki adriamycyną (doksorubicyną) w ramach schematu chemioterapii AVD oraz badanego leku, pembrolizumabu, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AVD i/lub pembrolizumab.
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których zdiagnozowano niedobór odporności lub którzy w ciągu 7 dni przed rejestracją otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej. UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina, fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których w przeszłości występowała aktywna gruźlica (Bacillus Tuberculosis).

• Pacjenci, u których występuje niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi którekolwiek z poniższych, nie kwalifikują się:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (frakcja wyrzutowa niższa niż dolna granica normy w ośrodku zdrowia [LLN]
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Arytmia serca
• Pacjenci, u których w przeszłości występował nowotwór złośliwy LUB znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, nie kwalifikują się do udziału w programie. UWAGA: Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą, lub raka szyjki macicy in situ. Nie wyklucza się uczestników z rakiem prostaty we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a, wynik w skali Gleasona ≤ 6 i PSA < 10 ng/ml), leczonych zgodnie z ostatecznym zamiarem lub nieleczonych w ramach aktywnego nadzoru ze stabilną chorobą
• Nie kwalifikują się pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Pacjenci, którzy przebyli (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc nie kwalifikują się do badania
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem niepowikłanych infekcji dróg moczowych
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy mają historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie badania. w opinii badacza prowadzącego
• Pacjenci, u których zdiagnozowano zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które utrudniałyby współpracę w ramach wymagań badania, nie kwalifikują się do udziału w badaniu
• Pacjenci nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani spodziewać się poczęcia lub bycia ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, od rejestracji do 120 dni od ostatniej dawki leczenia próbnego
• Nie kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4, anty-OX-40 lub anty-LAG-3
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) nie kwalifikują się do badania. UWAGA: badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] reaktywny) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (np. wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] [jakościowo]) nie kwalifikują się. UWAGA: Badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Pacjenci wymagający pilnego usunięcia guza
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia terapii objętej badaniem, nie kwalifikują się do badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, niektóre szczepionki przeciwko ospie wietrznej/półpaśca, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calette-Guerin (BCG) i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu.

UWAGA: Szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Szczepionki do wstrzykiwań przeciwko koronawirusowi 19 (COVID-19) są na ogół szczepionkami informacyjnymi RNA i również są dozwolone