Pembrolizumabe seguido de quimioterapia para tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin clássico

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histologicamente confirmado de linfoma de Hodgkin clássico de Ann Arbor Estágio III ou IV (cHL) ou Linfoma de Hodgkin clássico de Ann Arbor Estágio I e Estágio II com pelo menos um fator de risco desfavorável pelos critérios da National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Os fatores desfavoráveis ​​da NCCN incluem doenças volumosas definidas como:

• Uma doença com massa >10 cm em qualquer dimensão ou
• Relação de massa mediastinal maior que um terço definida como largura máxima da bunda mediastinal/diâmetro intratorácico em T5-6
• Sintomas B
• Taxa de hemossedimentação (VHS) ≥ 50

• E >3 locais de doença

  • Os pacientes devem ter doença mensurável ávida por fluodesoxiglicose (FDG) pelos critérios de resposta de Lugano 2014
  • Os pacientes devem ter doença não tratada anteriormente
  • Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos
  • Os pacientes devem apresentar um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 por avaliação realizada dentro de 7 dias antes da data da primeira dose da intervenção do estudo
  • Leucócitos (leucócitos) ≥ 3.000/mcL, a menos que sejam atribuídos a envolvimento neoplásico da medula óssea
• As transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​antes do tratamento para atingir os números acima, no entanto, os fatores de crescimento não são permitidos dentro de 14 dias após o registro

• Não há limite inferior se a citopenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 500/mcL, a menos que seja atribuída a envolvimento neoplásico da medula óssea
• As transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​antes do tratamento para atingir os números acima, no entanto, os fatores de crescimento não são permitidos dentro de 14 dias após o registro

• Não há limite inferior se a citopenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL, a menos que seja atribuída a envolvimento neoplásico da medula óssea
• As transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​antes do tratamento para atingir os números acima, no entanto, os fatores de crescimento não são permitidos dentro de 14 dias após o registro

• Não há limite inferior se a citopenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea

  • Plaquetas (PLT) ≥ 25.000/mcL, a menos que seja atribuído a envolvimento neoplásico da medula óssea
• As transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​antes do tratamento para atingir os números acima, no entanto, os fatores de crescimento não são permitidos dentro de 14 dias após o registro

• Não há limite inferior se a citopenia estiver relacionada ao envolvimento da medula óssea

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN institucional

  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 2,5 x LSN institucional

    ≤ 5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas

  • Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institucional

    ≤ 5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas

  • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤ 1,5 x LSN institucional ou ≥ 30 mL/min para participante, incluindo participantes com níveis de creatinina > 1,5 × ULN institucional

• A depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

  • Razão normalizada internacional (INR) ou protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (aPTT) ≤ 1,5 × LSN institucional, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor
  • Pacientes com potencial para engravidar (POCBP) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 120 dias após a conclusão da terapia. O POCBP não deve doar óvulos de acordo com os prazos de uso de contraceptivos. Caso uma POCBP engravide ou suspeite que esteja grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a POCBP deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

NOTA: Um POCBP é qualquer pessoa com trato reprodutivo produtor de óvulos (independentemente da orientação sexual, tendo sido submetida a uma laqueadura ou permanecendo celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral

• Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

  • Pacientes com capacidade reprodutiva de produção de espermatozoides (PWSPRC) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 120 dias após a conclusão da terapia. O PWSPRC tratado ou inscrito neste protocolo também deve concordar em abster-se de doar esperma, a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 120 dias após a conclusão da terapia
  • O POCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do registro no estudo NOTA: um teste de gravidez de urina negativo também é necessário dentro de 72 horas (3 dias) antes da primeira dose de pembrolizumabe e, portanto, pode precisar ser repetido se o teste de triagem for mais mais de 72 horas (3 dias) antes da primeira dose. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez
  • Os pacientes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos
• Pacientes que tiveram quimioterapia sistêmica anterior, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia sistêmica (incluindo agentes em investigação) para o tratamento de LHc.

NOTA: Se o paciente tiver sido submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deverá ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia. Nenhuma radioterapia para linfoma de Hodgkin (LHc) será permitida antes e durante a participação neste ensaio clínico, inclusive para controle do sistema

• Pacientes que estão participando ativamente de um ensaio clínico com um agente ou dispositivo em investigação ou que participaram de um ensaio clínico com um agente ou dispositivo em investigação dentro de 30 dias da data prevista de início do tratamento.

NOTA: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional serão elegíveis para participar desde que ≥ 30 dias tenham decorrido desde a administração da última dose de um tratamento experimental para uma doença/condição diferente de cHL

• Pacientes com metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite linfomatosa não são elegíveis
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Pacientes que apresentam alguma contraindicação ao uso de algum dos quimioterápicos utilizados neste estudo
• Pacientes que tiveram um transplante alogênico de tecido ou órgão sólido
• Pacientes grávidas ou amamentando NOTA: Gestantes são excluídas deste estudo porque o regime de quimioterapia (AVD) inclui adriamicina (também conhecida como doxorrubicina), que é uma antraciclina; as antraciclinas são agentes quimioterápicos conhecidos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Além disso, o agente experimental, pembrolizumab, tem potencial para toxicidade embriofetal. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com adriamicina (doxorrubicina) como parte do regime de quimioterapia AVD, e o agente experimental, pembrolizumabe, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com AVD e/ou pembrolizumabe.
• Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou que estejam recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao registro não são elegíveis. NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina, terapia fisiológica de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Pacientes com histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis) não são elegíveis

• Pacientes que tenham uma doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (fração de ejeção inferior ao limite inferior institucional do normal [LLN]
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
• Pacientes que têm qualquer malignidade anterior OU uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo não são elegíveis. NOTA: As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ. Participantes com câncer de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a, pontuação de Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL) tratados com intenção definitiva ou não tratados em vigilância ativa com doença estável não são excluídos
• Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos não são elegíveis (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). NOTA: Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual não são elegíveis
• Pacientes com infecção ativa que necessitem de terapia sistêmica não são elegíveis, exceto no caso de infecções não complicadas do trato urinário.
• Não são elegíveis pacientes que tenham histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do o sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Pacientes que tenham transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo não são elegíveis
• Os pacientes não podem estar grávidas, amamentando ou esperando engravidar ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, desde o registro até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Pacientes que receberam terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-OX-40 ou anti-LAG-3 não são elegíveis
• Pacientes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) não são elegíveis. NOTA: o teste de HIV não é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
• Pacientes com hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] é detectado) não são elegíveis. NOTA: O teste de hepatite B ou C não é obrigatório, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
• Pacientes que necessitam de citorredução tumoral urgente
• Os pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo não são elegíveis. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, algumas vacinas contra varicela/zóster, febre amarela, raiva, bacilo calmatte-guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide.

NOTA: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas injetáveis ​​contra o Coronavírus 19 (COVID-19) são geralmente vacinas de RNA mensageiro e também são permitidas