Pembrolizumab gefolgt von einer Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines klassischen Hodgkin-Lymphoms im Stadium III oder IV von Ann Arbor (cHL) oder eines klassischen Hodgkin-Lymphoms im Stadium I und II von Ann Arbor mit mindestens einem ungünstigen Risikofaktor nach den Kriterien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) haben.

Zu den ungünstigen NCCN-Faktoren gehören Bulky Disease, definiert als:

• Eine Masse >10 cm Krankheit in beliebiger Dimension oder
• Mediastinales Massenverhältnis von mehr als einem Drittel, definiert als maximale Breite des mediastinalen Hinterns/intrathorakalen Durchmessers bei T5-6
• B-Symptome
• Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ≥ 50

• Und >3 Krankheitsherde

  • Die Patienten müssen gemäß den Ansprechkriterien von Lugano 2014 eine messbare Fludeoxyglucose (FDG)-avide Erkrankung aufweisen
  • Die Patienten müssen eine zuvor unbehandelte Erkrankung haben
  • Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein
  • Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 pro Bewertung aufweisen, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt wird
  • Leukozyten (WBC) ≥ 3.000/mcL, es sei denn, dies ist auf eine neoplastische Beteiligung des Knochenmarks zurückzuführen
• Thrombozytentransfusionen sind vor der Behandlung akzeptabel, um die oben genannten Zahlen zu erreichen. Wachstumsfaktoren sind jedoch innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung nicht zulässig

• Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarksbeteiligung zusammenhängt.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mcL, es sei denn, dies ist auf eine neoplastische Beteiligung des Knochenmarks zurückzuführen
• Thrombozytentransfusionen sind vor der Behandlung akzeptabel, um die oben genannten Zahlen zu erreichen. Wachstumsfaktoren sind jedoch innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung nicht zulässig

• Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarksbeteiligung zusammenhängt

  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl, sofern nicht auf eine neoplastische Beteiligung des Knochenmarks zurückzuführen
• Thrombozytentransfusionen sind vor der Behandlung akzeptabel, um die oben genannten Zahlen zu erreichen. Wachstumsfaktoren sind jedoch innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung nicht zulässig

• Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarksbeteiligung zusammenhängt

  • Thrombozyten (PLT) ≥ 25.000/mcL, es sei denn, dies ist auf eine neoplastische Beteiligung des Knochenmarks zurückzuführen
• Thrombozytentransfusionen sind vor der Behandlung akzeptabel, um die oben genannten Zahlen zu erreichen. Wachstumsfaktoren sind jedoch innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung nicht zulässig

• Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarksbeteiligung zusammenhängt

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ institutionelle ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × institutionelle ULN

  • Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) ≤ 2,5 x institutionelle ULN

    ≤ 5 × institutionelle ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen

  • Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutioneller ULN

    ≤ 5 × institutionelle ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen

  • Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden) ≤ 1,5 x institutionelle ULN oder ≥ 30 ml/min für Teilnehmer, einschließlich Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 × institutionelle ULN

• Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombin (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × institutionelle ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören
  • Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. POCBP darf gemäß den Zeitplänen für die Anwendung von Verhütungsmitteln keine Eizellen spenden. Sollte eine POCBP schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte POCBP unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

HINWEIS: Ein POCBP ist jede Person mit einem eierproduzierenden Fortpflanzungstrakt (unabhängig von der sexuellen Orientierung, einer Tubenligatur oder einem freiwilligen Zölibatär), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen

• Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal)

  • Patienten mit spermienproduzierender Fortpflanzungsfähigkeit (PWSPRC) müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. PWSPRC, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Abschluss der Therapie keine Samenzellen zu spenden
  • POCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Innerhalb von 72 Stunden (3 Tagen) vor der ersten Pembrolizumab-Dosis ist auch ein negativer Urin-Schwangerschaftstest erforderlich und muss daher möglicherweise wiederholt werden, wenn der Screening-Test länger ist als 72 Stunden (3 Tage) vor der ersten Dosis. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein

Ausschlusskriterien:

• Diagnose des nodulären Lymphozyten-dominanten Hodgkin-Lymphoms
• Patienten, die zuvor eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder eine andere systemische Therapie (einschließlich Prüfpräparate) zur Behandlung von cHL erhalten haben.

HINWEIS: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Vor und während der Teilnahme an dieser klinischen Studie ist keine Strahlentherapie gegen Hodgkin-Lymphom (cHL) zulässig, auch nicht zur Systemkontrolle

• Patienten, die aktiv an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teilnehmen oder innerhalb von 30 Tagen nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teilgenommen haben.

HINWEIS: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, sind zur Teilnahme berechtigt, solange seit der Verabreichung der letzten Dosis einer Prüfbehandlung für eine andere Krankheit/einen anderen Zustand als cHL ≥ 30 Tage vergangen sind

• Patienten, bei denen Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine lymphomatöse Meningitis bekannt sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen aufgetreten sind, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, bei denen eine Kontraindikation für die Verwendung eines der in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika besteht
• Patienten, die eine allogene Gewebe- oder Organtransplantation hatten
• Patienten, die schwanger sind oder stillen. HINWEIS: Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Chemotherapie (AVD) Adriamycin (auch bekannt als Doxorubicin) umfasst, ein Anthracyclin; Anthrazykline sind bekannte Chemotherapeutika mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen. Darüber hinaus besteht bei dem Prüfpräparat Pembrolizumab das Potenzial für eine embryofetale Toxizität. Da nach der Behandlung der Mutter mit Adriamycin (Doxorubicin) im Rahmen der AVD-Chemotherapie und dem Prüfpräparat Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter damit behandelt wird AVD und/oder Pembrolizumab.
• Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig
• Patienten mit bekannter aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis) in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht berechtigt:

  • Symptomatische Herzinsuffizienz (Auswurffraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts [LLN])
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
• Patienten, bei denen bereits eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist ODER bei denen eine weitere bösartige Erkrankung bekannt ist, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs. Teilnehmer mit Prostatakrebs im Frühstadium mit geringem Risiko (T1-T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml), die entweder mit definitiver Absicht behandelt oder in aktiver Überwachung mit stabiler Erkrankung nicht behandelt wurden, sind nicht ausgeschlossen
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte, sind nicht teilnahmeberechtigt (d. h. bei Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). HINWEIS: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme unkomplizierter Harnwegsinfektionen
• Von der Teilnahme ausgeschlossen sind Patienten, die in der Vorgeschichte oder bei aktuellen Anzeichen einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie vorliegen, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse von ist nach Ansicht des behandelnden Prüfers die Teilnahme des Probanden
• Patienten, bei denen psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen bekannt sind, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patientinnen dürfen innerhalb der voraussichtlichen Studiendauer, von der Registrierung bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, nicht schwanger sein oder stillen oder schwanger werden oder Kinder zeugen
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-, Anti-OX-40- oder Anti-LAG-3-Wirkstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) sind nicht teilnahmeberechtigt. HINWEIS: HIV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, die örtliche Gesundheitsbehörde schreibt dies vor
• Patienten mit einer aktiven Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) sind nicht förderfähig. HINWEIS: Ein Test auf Hepatitis B oder C ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Patienten, die dringend eine Tumorentfernung benötigen
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, einige Varizellen-/Zoster-Impfstoffe, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff.

HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. Coronavirus 19 (COVID-19)-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel Messenger-RNA-Impfstoffe und ebenfalls erlaubt