Pembrolizumab seguido de quimioterapia para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en estadio III o IV de Ann Arbor o linfoma de Hodgkin clásico en estadio I y II de Ann Arbor con al menos un factor de riesgo desfavorable según los criterios de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).

Los factores desfavorables de la NCCN incluyen enfermedades voluminosas definidas como:

• Una masa >10 cm de enfermedad en cualquier dimensión o
• Relación de masa mediastínica superior a un tercio definida como anchura máxima del culo mediastínico/diámetro intratorácico en T5-6
• Síntomas B
• Tasa de sedimentación globular (ESR) ≥ 50

• Y >3 sitios de enfermedad

  • Los pacientes deben tener una enfermedad ávida de fludesoxiglucosa (FDG) mensurable según los criterios de respuesta de Lugano 2014
  • Los pacientes deben tener una enfermedad no tratada previamente.
  • Los pacientes deben tener edad ≥ 18 años.
  • Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 por evaluación realizada dentro de los 7 días anteriores a la fecha de la primera dosis de la intervención del estudio.
  • Leucocitos (WBC) ≥ 3000/mcL a menos que se atribuyan a afectación neoplásica de la médula ósea
• Las transfusiones de plaquetas son aceptables antes del tratamiento para lograr los números anteriores; sin embargo, los factores de crecimiento no están permitidos dentro de los 14 días posteriores al registro.

• No hay límite inferior si la citopenia está relacionada con la afectación de la médula ósea.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 500/mcL a menos que se atribuya a afectación neoplásica de la médula ósea
• Las transfusiones de plaquetas son aceptables antes del tratamiento para lograr los números anteriores; sin embargo, los factores de crecimiento no están permitidos dentro de los 14 días posteriores al registro.

• Sin límite inferior si la citopenia está relacionada con la afectación de la médula ósea

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL a menos que se atribuya a afectación neoplásica de la médula ósea
• Las transfusiones de plaquetas son aceptables antes del tratamiento para lograr los números anteriores; sin embargo, los factores de crecimiento no están permitidos dentro de los 14 días posteriores al registro.

• Sin límite inferior si la citopenia está relacionada con la afectación de la médula ósea

  • Plaquetas (PLT) ≥ 25 000/mcL a menos que se atribuya a afectación neoplásica de la médula ósea
• Las transfusiones de plaquetas son aceptables antes del tratamiento para lograr los números anteriores; sin embargo, los factores de crecimiento no están permitidos dentro de los 14 días posteriores al registro.

• Sin límite inferior si la citopenia está relacionada con la afectación de la médula ósea

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN institucional para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN institucional

  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) ≤ 2,5 x LSN institucional

    ≤ 5 × LSN institucional para participantes con metástasis hepáticas

  • Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN institucional

    ≤ 5 × LSN institucional para participantes con metástasis hepáticas

  • Creatinina O aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl) ≤ 1,5 x LSN institucional o ≥ 30 ml/min para participantes, incluidos los participantes con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional

• El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional

  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) ≤ 1,5 × LSN institucional, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
  • Los pacientes en edad fértil (POCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización de la terapia. POCBP no debe donar óvulos según los plazos de uso de anticonceptivos. Si una POCBP queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la POCBP debe informar a su médico tratante de inmediato.

NOTA: Un POCBP es cualquier persona con un tracto reproductivo productor de óvulos (independientemente de su orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral.

• Ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

  • Los pacientes con capacidad reproductiva productora de esperma (PWSPRC) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización de la terapia. El PWSPRC tratado o inscrito en este protocolo también debe aceptar abstenerse de donar esperma, desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización de la terapia.
  • POCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio NOTA: también se requiere una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas (3 días) antes de la primera dosis de pembrolizumab y, por lo tanto, es posible que deba repetirse si la prueba de detección es más de 72 horas (3 días) antes de la primera dosis. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
  • Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico del linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares
• Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia sistémica, radioterapia, inmunoterapia u otra terapia sistémica (incluidos agentes en investigación) para el tratamiento de cHL.

NOTA: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia. No se permitirá radioterapia para el linfoma de Hodgkin (cHL) antes y durante la participación en este ensayo clínico, incluido el control del sistema.

• Pacientes que participan activamente en un ensayo clínico con un agente o dispositivo en investigación o que han participado en un ensayo clínico con un agente o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la fecha prevista de inicio del tratamiento.

NOTA: Los pacientes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación serán elegibles para participar siempre que hayan transcurrido ≥ 30 días desde la administración de la última dosis de un tratamiento en investigación para una enfermedad/afección distinta del LHc.

• Los pacientes que tienen metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis linfomatosa no son elegibles.
• Pacientes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Pacientes que tengan alguna contraindicación para el uso de cualquiera de los agentes quimioterapéuticos utilizados en este estudio.
• Pacientes que han tenido un trasplante alogénico de tejido u órgano sólido.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando NOTA: Las personas embarazadas están excluidas de este estudio porque el régimen de quimioterapia (AVD) incluye adriamicina (también conocida como doxorrubicina), que es una antraciclina; Las antraciclinas son agentes quimioterapéuticos conocidos con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Además, el agente en investigación, pembrolizumab, tiene potencial de toxicidad embriofetal. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con adriamicina (doxorrubicina) como parte del régimen de quimioterapia AVD y el agente en investigación, pembrolizumab, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento con AVD y/o pembrolizumab.
• Los pacientes que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro no son elegibles. NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Los pacientes que tienen antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis) no son elegibles.

• Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes, no son elegibles:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (fracción de eyección inferior al límite inferior normal institucional [LIN]
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca
• Los pacientes que tengan alguna neoplasia maligna previa O una neoplasia maligna adicional conocida que esté progresando o que requiera tratamiento activo no son elegibles. NOTA: Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ. No se excluyen los participantes con cáncer de próstata en etapa temprana de bajo riesgo (T1-T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA < 10 ng/mL) tratados con intención definitiva o no tratados en vigilancia activa con enfermedad estable.
• Los pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años no son elegibles (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.
• Los pacientes que tienen antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides o neumonitis actual no son elegibles.
• Los pacientes que tienen una infección activa que requiere terapia sistémica no son elegibles, excepto en el caso de infecciones no complicadas del tracto urinario.
• No son elegibles los pacientes que tengan antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el paciente. el sujeto a participar, en opinión del investigador tratante
• Los pacientes que tengan trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que puedan interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo no son elegibles.
• Es posible que los pacientes no estén embarazadas, amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, desde el registro hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Los pacientes que hayan recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-OX-40 o anti-LAG-3 no son elegibles.
• Los pacientes que tienen antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) no son elegibles. NOTA: No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Los pacientes que tienen hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej. virus de la hepatitis C [VHC] ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo]) no son elegibles. NOTA: No se requieren pruebas de hepatitis B o C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Pacientes que requieren citorreducción tumoral urgente
• Los pacientes que recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio no son elegibles. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, algunas vacunas contra varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de calmette-guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea.

NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas inyectables contra el coronavirus 19 (COVID-19) son generalmente vacunas de ARN mensajero y también están permitidas.