INS19 CAR-T buňky pro léčbu recidivující nebo refrakterní akutní B lymfoblastické leukémie

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s relabující nebo refrakterní akutní B-lymfoblastickou leukémií, kteří splňují jedno z následujících kritérií a jsou průtokovou cytometrií nebo histologií diagnostikováni jako CD19 pozitivní, s následujícími ustanoveními pro předchozí léčbu pacienta:

1. 2 nebo více relapsů kostní dřeně;
2. Chemorezistence: relaps po chemoterapii a nedosažení kompletní remise (MRD >1 %) s alespoň 1 dalším cyklem chemoterapie;
3. Relaps po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk: doba od transplantace do reinfuze je alespoň delší než 6 měsíců;
4. Primárně refrakterní: kompletní remise nebylo dosaženo po dvou cyklech standardní chemoterapie (MRD >1 %); 2. Od pacientů s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) se vyžaduje, aby splňovali následující kritéria: měli by podstoupit alespoň jednu relabující nebo refrakterní léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) ± chemoterapii nebo by měli recidivu netolerovat nebo být refrakterní na léčbu analog TKI ± chemoterapie; Ph+ akutní lymfoblastická leukémie (ALL), o které je známo, že je doprovázena mutací T315I, při absenci účinné léčby analogem TKI nevyžaduje, aby pacienti byli léčeni analogy TKI ± chemoterapie; 3. Pacienti musí mít vyhodnotitelné známky onemocnění (morfologie kostní dřeně svědčící pro ≥5 % primitivních naivních buněk nebo MRD kostní dřeně >1 %); 4. Věk 3-70 let včetně hraničních hodnot; 5. očekávané přežití 3 měsíce nebo více; 6. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 pro pacienty ve věku 16 let a starší (viz Příloha 1); Lanskyho skóre >50 pro pacienty mladší 16 let (viz příloha 2); 7. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test z krve před zahájením studie a které souhlasí s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie až do poslední následné návštěvy; muži, jejichž partnerky jsou v plodném věku, souhlasí s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie až do poslední následné návštěvy; 8. Rozbor krvinek splňuje požadavek 9. Přiměřená funkce orgánů 10. Toxicita způsobená předchozí terapií se stabilizovala nebo se vrátila na ≤ stupeň 1 nebo ji zkoušející nepovažuje za klinicky významnou; 11. Dobrovolně se zúčastněte tohoto hodnocení a podepište informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění;
2. Pacienti s leukémií s příznaky významné invaze do centrálního nervového systému a vyžadující cílenou léčbu;
3. předchozí ošetření genovým produktem;
4. Plazmaferéza se symptomy komprese (např. pleurální výpotek, abdominální výpotek);
5. Pacienti s postižením srdce a gastrointestinálního traktu;
6. Autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) během 2 let před začátkem screeningu;
7. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris, aktivní arytmie nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 6 měsíců před zahájením screeningu; pacienti se skóre NYHA vyšším než třída I (nebo je to třída II);
8. Pacienti s anamnézou symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením screeningu; nebo vyžadující dlouhodobou protidestičkovou léčbu; nebo podstupující antikoagulační léčbu;
9. Alergie na studovaný lék a související složky (např. albumin);
10. Pacienti s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující imunosupresi; nebo GVHD ≥ 2. stupně nebo na anti-GVHD terapii; použití jakéhokoli léku k léčbě GVHD během 4 týdnů před zařazením; nebo autoimunitní onemocnění;

11. Ustanovení pro předchozí léky:

    1. Systémová terapie (včetně chemoterapie, inhibitorů TKI a belintuzumabu) 1 týden nebo 5 poločasů před obdobím odběru buněk; klofarabin nebo kladribin během 3 měsíců před zařazením, nebo pembrolizumab během 3 týdnů před zařazením;
    2. Ti, kteří kombinovali léčbu systémovými steroidy během 5 dnů před obdobím odběru buněk (kromě těch, kteří nedávno nebo v současné době užívají topické nebo inhalační steroidy);
    3. Ti, kteří užili léky ke stimulaci tvorby hematopoetických buněk kostní dřeně během 5 dnů před obdobím odběru buněk;
    4. Pacienti, kteří se zúčastnili jiné klinické studie během 1 měsíce před screeningem; nebo kteří se mají během této studie zúčastnit klinického hodnocení jiného léku; registrace však bude povolena, pokud je léčba neúčinná nebo onemocnění během studie progredovalo a před odběrem buněk uplynulo alespoň 5 poločasů;
    5. INS19 CAR-T buňky dostaly alogenní buněčnou terapii, jako je transfuze dárcovských lymfocytů, během 6 týdnů před transfuzí;
    6. předchozí terapie CAR-T buňkami;
    7. Předchozí léčba cílovou anti-CD19 (pokud test cíle CD19 nezůstane pozitivní);
    8. Pokud byla před infuzí buněk INS19 CAR-T použita imunoterapie, jako je anti-PD1, PD-L1 atd., musí po poslední dávce a před infuzí buněk INS19 CAR-T uplynout alespoň 4 týdny;
    9. Živá vakcinace do 6 týdnů před začátkem screeningu. ii;
12. Předchozí nebo klinicky významné poruchy CNS při screeningu, jako je epilepsie, epileptické záchvaty, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární poruchy, organické mozkové syndromy nebo psychiatrické poruchy;
13. Pacienti mají v době screeningu infekci HBV, HCV, HIV, EBV, CMV nebo syfilis;
14. Těhotné nebo kojící nebo plánující těhotenství do 180 dnů po ukončení infuze buněk CAR-T nebo pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerky plánují těhotenství 180 dnů po infuzi buněk CAR-T;
15. Anamnéza malignity jiná než nemelanózní rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) (pokud není ve stavu bez onemocnění po dobu alespoň 5 let);
16. Infekce (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují intravenózní antimikrobiální kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, pro jednoduché infekce močových cest a pro bakteriální faryngitidu, pokud zkoušející usoudí, že mohou být kontrolovány kurativní léčbou, jsou způsobilé pro zařazení.
17. Komorbidní dědičné syndromy související se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Schwachmanův syndrom nebo jiné syndromy selhání kostní dřeně, kromě Downova syndromu;
18. Přítomnost jakýchkoli faktorů ovlivňujících soulad s protokolem nebo neochota či neschopnost subjektu dodržovat postupy požadované v protokolu studie, jak posoudil zkoušející.