Cellule CAR-T INS19 per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta B recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria che soddisfano uno dei seguenti criteri e sono diagnosticati come CD19 positivi mediante citometria a flusso o istologia, con le seguenti disposizioni per il trattamento precedente del paziente:

1. 2 o più recidive del midollo osseo;
2. Chemioresistenza: recidiva dopo chemioterapia e mancato raggiungimento della remissione completa (MRD >1%) con almeno 1 ciclo aggiuntivo di chemioterapia;
3. Recidiva dopo trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche: il tempo dal trapianto alla reinfusione è almeno superiore a 6 mesi;
4. Refrattario primario: remissione completa non raggiunta dopo due cicli di chemioterapia standard (MRD >1%); 2. I pazienti con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) devono soddisfare i seguenti criteri: devono aver ricevuto almeno un trattamento di recidiva o refrattario con un agente inibitore della tirosina chinasi (TKI) ± chemioterapia o essere intolleranti alla recidiva o refrattari al trattamento con un analogo del TKI ± chemioterapia; La leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ nota per essere accompagnata da una mutazione T315I, in assenza di un trattamento efficace con un analogo del TKI, non richiede che i pazienti siano trattati con analoghi del TKI ± chemioterapia; 3. I pazienti devono avere evidenza valutabile di malattia (morfologia del midollo osseo suggestiva di ≥ 5% di cellule naive primitive o MRD del midollo osseo > 1%); 4. Età 3-70, compresi i valori limite; 5. Sopravvivenza prevista di 3 mesi o più; 6. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-1 per pazienti di età pari o superiore a 16 anni (fare riferimento all'Allegato 1); Punteggio Lansky >50 per i pazienti di età inferiore a 16 anni (fare riferimento all'Allegato 2); 7. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza sul sangue negativo prima dell'inizio dello studio e che accettano di utilizzare contraccettivi efficaci per la durata dello studio fino all'ultima visita di follow-up; soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile accettano di utilizzare una contraccezione efficace per tutta la durata dello studio fino all'ultima visita di follow-up; 8. L'analisi delle cellule del sangue soddisfa i requisiti 9. Funzione organica adeguata 10. La tossicità dovuta alla terapia precedente si è stabilizzata o è tornata a ≤ grado 1 o non è considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore; 11. Offriti volontario per partecipare a questa sperimentazione e firmare il consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Recidiva isolata di malattia extramidollare;
2. Pazienti con leucemia con sintomi di significativa invasione del sistema nervoso centrale e che richiedono una terapia mirata;
3. Trattamento precedente con un prodotto genetico;
4. Plasmaferesi con sintomi di compressione (ad es. versamento pleurico, versamento addominale);
5. Pazienti con coinvolgimento cardiaco e coinvolgimento gastrointestinale;
6. Malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva sistemica (ad esempio, morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) entro 2 anni prima dell'inizio dello screening;
7. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina pectoris instabile, aritmia attiva o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 6 mesi prima dell'inizio dello screening; pazienti con punteggi NYHA superiori alla Classe I (o Classe II);
8. Pazienti con storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio dello screening; o che richiedono una terapia antipiastrinica a lungo termine; o sottoposti a terapia anticoagulante;
9. Allergia al farmaco in studio e agli ingredienti correlati (ad esempio, albumina);
10. Quelli con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richiedono immunosoppressione; o GVHD ≥ grado 2 o in terapia anti-GVHD; uso di qualsiasi farmaco per il trattamento della GVHD entro 4 settimane prima dell'arruolamento; o malattia autoimmune;

11. Disposizioni per la medicazione precedente:

    1. Terapia sistemica (inclusa chemioterapia, inibitori TKI e belintuzumab) 1 settimana o 5 emivite prima del periodo di raccolta delle cellule; clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima dell'arruolamento, o pembrolizumab entro 3 settimane prima dell'arruolamento;
    2. Coloro che hanno combinato farmaci steroidei sistemici entro 5 giorni prima del periodo di raccolta delle cellule (ad eccezione di coloro che hanno recentemente o stanno attualmente utilizzando steroidi topici o inalatori);
    3. Coloro che hanno utilizzato farmaci per stimolare la produzione di cellule emopoietiche del midollo osseo nei 5 giorni precedenti il ​​periodo di raccolta delle cellule;
    4. Pazienti che hanno partecipato ad un altro studio clinico entro 1 mese prima dello screening; o che sono programmati per partecipare a una sperimentazione clinica di un altro farmaco durante questo studio; tuttavia, l'arruolamento sarà consentito se il trattamento è inefficace o se la malattia è progredita durante lo studio e sono trascorse almeno 5 emivite prima della raccolta delle cellule;
    5. Le cellule CAR-T INS19 hanno ricevuto una terapia cellulare allogenica, come la trasfusione di linfociti del donatore, entro 6 settimane prima della trasfusione;
    6. Precedente terapia con cellule CAR-T;
    7. Precedente trattamento con target anti-CD19 (a meno che il test target CD19 rimanga positivo);
    8. Se prima dell’infusione di cellule CAR-T INS19 è stata utilizzata immunoterapia come anti-PD1, PD-L1, ecc., devono essere trascorse almeno 4 settimane dopo l’ultima dose e prima dell’infusione di cellule CAR-T INS19;
    9. Vaccinazione con vivo entro 6 settimane prima dell'inizio dello screening. ii;
12. Disturbi del sistema nervoso centrale precedenti o clinicamente significativi allo screening, come epilessia, crisi epilettiche, paralisi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, disturbi cerebellari, sindromi cerebrali organiche o disturbi psichiatrici;
13. I pazienti presentano infezione da HBV, HCV, HIV, EBV, CMV o sifilide al momento dello screening;
14. Donne incinte o in allattamento o che pianificano una gravidanza entro 180 giorni dalla fine dell'infusione di cellule CAR-T, o pazienti di sesso maschile i cui partner pianificano una gravidanza 180 giorni dopo l'infusione di cellule CAR-T;
15. Storia di tumori maligni diversi dal cancro della pelle non melanotico o dal carcinoma in situ (ad es. Cervice, vescica, mammella) (a meno che non sia in uno stato libero da malattia da almeno 5 anni);
16. Sono idonee all'arruolamento le infezioni (fungine, batteriche, virali o altro) che richiedono un controllo antimicrobico per via endovenosa o che sono incontrollabili, per semplici infezioni del tratto urinario e per faringite batterica, se lo sperimentatore valuta che possono essere controllate con un trattamento curativo.
17. Comorbidità con sindromi ereditarie correlate all'insufficienza midollare come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Kostmann, la sindrome di Schwachman o altre sindromi da insufficienza midollare, ad eccezione della sindrome di Down;
18. La presenza di fattori che influenzano il rispetto del protocollo o la riluttanza o incapacità del soggetto a rispettare le procedure richieste nel protocollo di studio, a giudizio dello sperimentatore.